近十年来，随着BTK抑制剂、BCL2抑制剂等小分子靶向药物的问世，慢性淋巴细胞白血病（CLL）的治疗格局经历了划时代的演变。这些变化显著延长患者生存、改善患者生活质量的同时，也给临床医生的治疗选择带来了诸多困惑，比如免疫化疗的地位、不同BTK抑制剂如何个体化选择、BTK抑制剂单药or联合CD20单抗、BTK抑制剂持续用药还是联合模式下的固定周期方案等。针对CLL一线治疗目前现存的七大疑问，Journal of Hematology & Oncology发表了一篇综述。【肿瘤资讯】特此整理，帮助读者解开CLL一线治疗选择的谜团。
Q1：新药时代，免疫化疗是否仍有一席之地？
免疫化疗不适用于大多数CLL患者，但对于无不良分子生物学特征且体能状态良好的年轻CLL患者仍有一定的个体化应用场景。
小分子靶向药物前时代，FCR和BR分别是体能状态良好和体能状态不佳，且无del（17p）和/或TP53突变（TP53异常）CLL患者的一线标准治疗方案。CLL8和CLL10研究奠定了其标准治疗地位。CLL8研究显示，中位随访5.9年，FCR较FC显著延长无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。CLL10研究显示，在<65岁的年轻患者中，FR较BR的PFS显著延长，事后分析显示两者在年龄≥65岁人群中PFS无明显差异，且FCR血液学毒性等不良事件发生率明显升高。
免疫化疗对于伴高危分子生物学特征，尤其是TP53异常的CLL患者疗效不佳，与IGHV突变患者相比，IGHV未突变患者接受FCR、BR和苯丁酸氮芥的PFS均显著缩短。在TP53异常和IGHV未突变患者中，小分子靶向药物联合治疗PFS显著优于免疫化疗。维奈克拉联合奥妥珠单抗（VenO）一线治疗在TP53异常和IGHV未突变亚组中PFS均优于免疫化疗。E1912和FLAIR研究中观察到一代BTK抑制剂伊布替尼联合利妥昔单抗（IbR）较免疫化疗可延长IGHV未突变患者的PFS。目前尚缺乏BTK抑制剂与免疫化疗在TP53异常人群中的直接对比数据，荟萃分析显示接受伊布替尼治疗患者的PFS优于CLL8研究中接受FCR治疗患者。
尽管如此，CLL8研究长期随访显示IGHV突变患者接受FCR治疗7年后PFS曲线明显达到平台期，提示相当一部分IGHV突变患者接受FCR治疗后或可治愈。
IGHV突变CLL患者接受FCR或新药治疗的长期PFS是否相当仍不清楚。E1912和FLAIR两项研究对比伊布替尼（±利妥昔单抗）和FCR得出了不一致的结论。E1912研究中，IGHV突变患者接受伊布替尼治疗的5年PFS率明显高于FCR（83% vs 68%；HR 0.27，p=0.001）。FLAIR研究中，中位随访52.7个月，未观察到PFS差异（HR 0.64 [0.35~1.16]，p=0.15），可能与CLL8研究随访时间短FCR组仍未到达平台期有关。与低强度免疫化疗（奥妥珠单抗联合苯丁酸氮芥/BR）相比，新药在体能状态不佳/老年患者中均显示了一致的PFS优势。然而，老年患者可能有不同的治疗目标，包括减少药物暴露等。因此，奥妥珠单抗联合苯丁酸氮芥（ChlO）仍有其一定的应用人群。CLL11研究显示，中位随访42.4个月，6周期ChlO治疗后的中位至下次治疗时间（TTNT）为51.1个月。然而，与伊布替尼相比，ChlO在老年患者中的血液学毒性发生率更高，选择治疗方案时也应一并考虑。
总之，选择免疫化疗作为一线治疗时，尤其是FCR，短期和长期毒性也应提前告知患者。除了较高的血液学毒性和感染风险，也应强调FCR带来的继发髓系肿瘤增加的风险。此外，免疫化疗（尤其是含氟达拉滨方案）可能与后续不良淋系克隆演变相关，可能导致将来发生Richter转化的风险增加，影响后线治疗。尽管有上述风险，免疫化疗仍有潜在治愈可能、固定周期、更少的花费等获益，对于IGHV突变，无TP53异常的年轻、体能状态良好的CLL患者，考虑到长期疾病控制目标，FCR仍可作为一种可选治疗方案。
Q2：不同BTK抑制剂如何个体化选择？
III期RESONATE-2研究中一代BTK抑制剂与苯丁酸氮芥相比明显延长PFS和OS，由此奠定了其一线标准治疗地位的基础。随后，包括对比ChlO的iLLUMINATE研究、对比BR的ALLIANCE 202研究以及对比FCR的E1912和FLAIR研究等进一步验证了伊布替尼与免疫化疗相比的PFS优势。伊布替尼和其他BTK抑制剂均需持续用药，临床研究的长期随访显示伊布替尼长期治疗停药率达24%，真实世界场景下伊布替尼长期治疗的停药率更高。停药主要与脱靶效应（靶向EGFR和TEC等）导致的出血、腹泻、皮疹和心律失常等发生率增加有关。
二代共价BTK抑制剂阿可替尼和泽布替尼与免疫化疗相比均进一步延长了PFS。由于推荐剂量下的更高BTK占有率，更高的BTK选择性，脱靶效应带来的毒性负担减轻，停药率有所改善，但一线人群停药率仍可达10%。目前二代BTK抑制剂仅在复发/难治性CLL人群中开展了与一代BTK抑制剂的头对头研究，缺乏一线人群的头对头研究数据。
总体而言，上述三种BTK抑制剂在一线CLL中均显示了突出的疗效。考虑到阿可替尼和泽布替尼在复发/难治人群中与一代BTK抑制剂相似或更突出的疗效，以及更低的不良反应发生率，两者均可作为一线CLL患者的首选BTK抑制剂，尤其是当患者有相关共存疾病和/或同时接受抗凝或抗血小板药物治疗时，上述优先级更具参考性。
同时，应注意识别BTK L528这一激酶致死突变，可导致共价和非共价BTK抑制剂pirtobrutinib的交叉耐药，后续治疗选择有限。在接受泽布替尼治疗患者中观察到个例BTK L528突变，但目前样本量有限，不影响现有治疗选择。
Q3：BTK抑制剂单药or联合CD20单抗？
CLL14和MURANO研究显示，与免疫化疗相比，固定周期VenO和VenR在一线和复发/难治性CLL中可延长PFS。维奈克拉联合CD20单抗已成为CLL一线和复发/难治人群的标准治疗，那么在BTK抑制剂的基础上加用CD20单抗能否加深缓解深度实现固定周期给药呢？
与维奈克拉相比，BTK抑制剂治疗的不可测微小残留病灶（uMRD）率低且实现uMRD与更长的持续缓解或PFS无关。研究显示，IbO或IbR均较免疫化疗有显著的PFS延长，但IbR的uMRD较低，尽管IbO的uMRD有所升高，但实现uMRD与更长的PFS无显著相关性。ALLIANCE 202研究显示，中位随访55个月，伊布替尼单药与IbR（伊布替尼持续治疗联合6周期利妥昔单抗）的PFS相当（HR 0.99，p=0.96）。联合利妥昔单抗在所有高危亚组（包括TP53异常在内）中均未观察到PFS进一步获益。
ELEVATE-TN研究中，在阿可替尼基础上联合奥妥珠单抗可提高CR/CRi率（30.7% vs 11.2%），包括TP53异常亚组和IGHV未突变亚组。AO与ChlO相比PFS和48个月PFS率均显著延长（HR 0.1和0.19）；AO和阿可替尼的60个月PFS率分别为84%和72%。但亚组分析显示，与阿可替尼单药相比，AO在任何特定亚组均未观察到明显PFS获益。关于AO较阿可替尼单药的潜在获益似乎不甚明显，且AO组的≥3级不良事件和血液学毒性发生率更高。
目前缺乏IbO和伊布替尼的直接随机对照研究，缺乏泽布替尼联合CD20单抗对比泽布替尼单药的研究。在缺乏相关证据的当下，不推荐在BTK抑制剂基础上联合CD20单抗。
Q4：BTK抑制剂持续用药or维奈克拉为基础的固定周期方案孰优孰劣？
一线BTK抑制剂和VenO较免疫化疗均显示出突出的PFS优势，且所有高危亚组均可获益。选择一线治疗，除了考虑疗效，疾病特征、体能状态、合并症、治疗方案的安全性信号谱和患者耐受性以及不良事件相关停药率也应一并纳入考量。其他因素还包括给药方式、安全性监测频率、患者和照护者潜在负担以及双向选择（维奈克拉→BTK抑制剂或BTK抑制剂→维奈克拉）的可能性等。
维奈克拉联合CD20单抗方案为固定周期给药，uMRD率高，但需导入给药，可能发生肿瘤溶解综合征（TLS），导入期需接受TLS预防和密切监测。VenO一线治疗后再次尝试维奈克拉治疗仍有望获得较高的缓解率。BTK抑制剂持续用药的经济负担更重，特别是对于年轻患者而言。同时BTK抑制剂带来的累计毒性和较高停药率也应纳入考虑。
综上，考虑到疗效相当、花费更低、潜在不良事件更低以及重启治疗的可能性，更推荐使用固定周期的VenO方案而不是BTK抑制剂单药持续治疗方案作为一线治疗，尤其是年轻患者。
Q5：维奈克拉联合奥妥珠单抗 or BTK抑制剂，谁能更胜一筹？
BTK抑制剂和BCL2抑制剂在临床前研究中显示出联合增效作用。24个月伊布替尼联合维奈克拉（IbVen）治疗不良遗传学或老年CLL的研究显示，CR/CRi率达88%，骨髓uMRD率75%，4年PFS率和OS率分别为94.5%和96.6%。IbVen的主要血液学毒性谱与VenO相似。
但两者联合固定周期给药时，理论上将导致对一种或两种药物均耐药的风险增加。一旦耐药，后线治疗选择将非常有限。综合联合用药带来的安全性风险，BTK抑制剂联合BCL2抑制剂一线应用的主要人群可能是年轻高危患者，且阿可替尼或泽布替尼可能是联合BCL2固定周期给药的首选BTK抑制剂。
Q6：VenO两药联合的基础上增加BTK抑制剂，三药联合疗效更上一层楼？
三药联合有望进一步增加缓解深度从而可能进一步延长生存。目前多项II期和III期研究探索了三药联合的疗效和安全性。II期研究短期随访显示，三药联合uMRD率有增加趋势，CR/CRi率与VenO两药联合相当。III期CAIA/CLL13研究显示，IbVenO与VenO的最佳外周血uMRD率（92.2% vs 86.5%）和3年PFS率相当（90.5% vs 87.7%）。三药联合与VenO两药联合相比，3-4级感染发生率有所增加（21.2% vs 13.2%），与VenO/VenR和免疫化疗相比，血液学不良事件发生率未见明显增加。
总体而言，三药联合随访时间较短，uMRD率有所提高，但CR/CRi率仍<50%；三药联合的血液学毒性应重点关注。有限数据表明，三药联合与VenO疗效相当，潜在血液学毒性可能增加。因此，目前推荐三药联合取代VenO两药联合仍为时尚早。
Q7：TP53异常CLL患者的最佳治疗究竟“鹿死谁手”？
免疫化疗时代，TP53异常CLL患者预后差。早期研究显示一代BTK抑制剂用于复发/难治性伴TP53异常患者仍预后差。但随着一线BTK抑制剂的应用，现有随访数据表明TP53异常患者一线接受BTK抑制剂治疗的4年PFS率可达79%，TP53异常患者生存与TP53野生型患者相当。TP53异常患者接受VenO治疗可获得高uMRD率，且PFS和TTNT显著优于ChlO。VenO治疗TP53异常患者的48个月PFS率为54.2%。BTK抑制剂联合BCL2抑制剂在TP53异常患者中也显示了突出了CR率和uMRD率，且与无TP53异常患者相当。此外，IbVenO三药联合的ORR、CR+CRi率和外周血uMRD率分别为100%、58.5%和78%；24个月PFS率和OS率均为95.1%。
总体而言，TP53异常患者接受VenO治疗预后仍差于无TP53异常患者，有限数据表明BTK抑制剂和BTK抑制剂联合BCL2抑制剂或IbVenO三药联合对TP53异常患者的生存相当。复发/难治性人群中，泽布替尼对TP53异常患者疗效优于一代BTK抑制剂。但基于现有数据，仍较难推荐最佳治疗方案，伴TP53异常患者参加合适的临床试验仍是目前的首选方案。
Rory Bennett, Mary Ann Anderson, John F. Seymour, et al. Unresolved questions in selection of therapies for treatment-naïve chronic lymphocytic leukemia. Journal of Hematology & Oncology (2023) 16:72 https://doi.org/10.1186/s13045-023-01469-7
排版编辑：Amiee
苏公网安备 32059002004080号
