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【Lancet Haematol】解析老年PCNSL最新强化治疗方案，高剂量化疗+自体造血干细胞移植在老年PCNSL疗效再升级！

2024年03月25日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

原发性中枢神经系统弥漫大B细胞淋巴瘤（PCNSL）是WHO分类的免疫特权部位原发性大B细胞淋巴瘤的一种亚型。PCNSL患者的中位发病年龄约为65岁，近年来老年人群的PCNSL发病率不断增加，疾病负担逐渐加重，PCNSL患者如若不及时进行治疗，病情将迅速恶化并导致死亡。为了解决该问题，来自德国弗莱堡大学的学者在Lancet Haematol杂志在线发布了一项2期临床研究，旨在探索是否可通过加强化疗（高剂量化疗+自体造血干细胞移植）改善65岁及以上PCNSL患者的预后。尽管该研究未达到主要终点，但短期诱导治疗后进行高剂量化疗+自体造血干细胞移植在老年PCNSL患者中是有效和安全的，完成整个研究治疗的患者1年总生存率达80.6%。【肿瘤资讯】将相关内容进行了整理，以飨读者。

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背景解析：老年PCNSL有效治疗方案有效且预后相对较差

免疫功能正常的人群中，PCNSL的发病率较低，为每十万人年0.47例，占所有结外淋巴瘤的4-6%，以及所有原发性中枢神经系统（CNS）肿瘤的2%。该病主要影响中老年人群，中位发病年龄为65岁，并且在老年人群中发病率正逐渐增加。PCNSL通常起始时病情严重，若不及时治疗，疾病会迅速进展并可能导致死亡。老年患者相比年轻患者面临更高的治疗并发症风险和更差的预后，这主要是由于合并症和神经认知功能障碍的影响，这些因素限制了个体化治疗的实施。因此，老年PCNSL患者在临床试验中的比例偏低，导致对最佳治疗方案和后续治疗的证据相对有限。

尽管三项随机对照试验和几项单组研究显示，在65岁以下和70岁以下的新诊断PCNSL患者中，基于硫替帕的大剂量化疗联合自体造血干细胞移植（HSCT）可以实现高达80%的4年总生存率，但针对老年PCNSL患者的强化化疗方案研究相对较少。与此同时，老年PCNSL患者通常接受的常规治疗方法中位无进展生存期（PFS）仅为16个月，2年总生存率仅为47%，这凸显了迫切需要为这一患者群体开发更有效的治疗方案。

鉴于此，本研究基于MARiTA研究中展现出的有望实现的2年PFS和超过90%的总生存率，旨在评估高剂量化疗和自体HSCT作为一种治疗符合条件的老年PCNSL患者的可行且积极的治疗方法，以期为这一特定的患者群体提供更有效的治疗选择，以改善生存质量和总体预后。

主要结果：高剂量化疗和自体造血干细胞移植治疗老年、健康的PCNSL患者（MARTA）——一项单臂2期试验

MARTA是在德国15家研究医院进行的一项前瞻性、单臂、2期研究。纳入年龄≥65岁、新诊断、未经治疗的PCNSL患者，且美国东部肿瘤协作组体能状态评分（ECOG）为0 ~ 2分，适合大剂量化疗和自体HSCT。诱导治疗包括大剂量甲氨蝶呤3.5 g/m2（第1天）、阿糖胞苷2 g/m2（第2、3天）、利妥昔单抗375 mg/m2（第0、4天）、大剂量化疗+利妥昔单抗375 m mg/m2（第-8天）、白消安3.2 mg/kg（第-7、-6天）、塞替帕5 mg/kg（第-5、-4天）+自体HSCT。主要终点是符合纳入标准并开始治疗的所有患者在12个月时的PFS。

在2017年11月28日至2020年9月16日期间，本研究共纳入了57例患者。其中，3名患者因不符合入选标准而未接受研究药物治疗。在开始诱导治疗的54例患者中，有3例因中枢神经系统以外的淋巴瘤表现和无可测量病变被排除出安全性人群，因此全分析集最终包括51例患者。在纳入研究的51例患者中，中位年龄为71岁（68-75岁），其中35%的患者年龄≥75岁，符合研究设计的老年PCNSL患者人群。

在本研究纳入的人群中，12个月PFS率为58.8%（80%CI：48.9-68.2%；95%CI：44.1-70.9%），虽然未达到预设的主要终点（≥70%），但PFS优于现有治疗方案疗效。全组51例患者的中位总生存期未达到，1年和3年的总生存率分别为80.6%（95%CI：63.5-90.2%）和65.2%（95%CI：49.4-77.1%）。

另外，完成整个研究治疗（高剂量化疗+自体造血干细胞移植）的36例患者从移植开始计算的中位总生存期未达到。1年和3年总生存率分别为86.1%（95%CI：69.5-94.1%）和72.2%（95%CI：54.3-84.4%）（图1）。

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图1 总生存期分析

需要注意的是，本研究的非复发死亡率为11.8%、23.5%和27.5%（3、6、12个月），主要原因是感染并发症。复发率分别为2.0%、7.8%和13.7%（3、6、12个月）。3例（6%）患者发生了与治疗相关的严重不良事件，从而出现死亡：2例患者在诱导治疗期间发生了脓毒症或肺炎，1例患者在大剂量化疗和自体HSCT后1周发生了心律失常。另外，本研究中，总体人群在治疗后神经认知和生存质量评分多有改善，但本研究随访时间较短，长期影响需进一步观察。

研究者说

与IELSG32试验中老年PCNSL患者的12个月无进展生存率46%相比，本研究中，老年PCNSL患者的12个月无进展生存率高达58.8%，疗效更优，但主要终点未达到。因此，在未来临床可考虑缩短诱导期，以提高完成巩固治疗的比例，但不能降低诱导治疗强度，以免影响疗效。同时，可探索甲氨蝶呤预处理方案，以降低毒性并加快多药联合治疗。未来可研究新药和新技术如BTK抑制剂、免疫调节剂或CAR-T细胞治疗在老年患者中的应用。

尽管本研究未达到主要终点，但短期诱导治疗后进行高剂量化疗+自体造血干细胞移植在选择性老年PCNSL患者中是有效和安全的。因此，完成整个研究治疗的患者生存率与年轻患者相当，可作为未来对照研究的基准。

然而，本研究仍存在一定的局限性，首先，本研究样本量较小，可能存在选择偏倚进而影响结果。其次，本研究缺乏盲法设计可能导致评估偏倚。同时，本研究随访时间短，长期毒性和生存质量影响难以评估。因此，未来需要进行随机对照研究进一步评估该治疗方案在老年PCNSL患者中的应用前景。

参考文献

Schorb E, Isbell LK, Kerkhoff A, et al. High-dose chemotherapy and autologous haematopoietic stem-cell transplantation in older, fit patients with primary diffuse large B-cell CNS lymphoma (MARTA): a single-arm, phase 2 trial. Lancet Haematol. 2024;11(3):e196-e205. doi:10.1016/S2352-3026(23)00371-X

责任编辑：Amiee
排版编辑：Amiee

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