TACE联合TKI靶向治疗是肝细胞癌（HCC）的重要治疗手段，但随着治疗时间的延长，部分患者会因不良反应而不得不减量甚至停药，进而出现疾病进展。如何在此情况下优化治疗方案、降低不良反应、提升HCC患者的生活质量是临床诊疗/研究的重点。本期由中山大学附属第一医院肿瘤介入科薛淼医生分享，一例BCLC A期、CNLC Ib期HCC病例，患者在先后接受多次TACE+多纳非尼治疗后，出现严重的手足不良反应，且治疗期间胆红素持续升高。在改用阿可拉定治疗后，患者的情况明显好转。特邀中山大学附属第一医院肿瘤介入科主任李家平教授点评，结合临床经验对病例进行总结和点评。
专家介绍
病例分享专家
中山大学附属第一医院肿瘤介入科
中国抗癌协会肿瘤微创治疗专业肝癌专业分会青年委员
广东省中西医结合医学肿瘤介入治疗专业委员会委员
主持省部级自然科学基金1项，参与国家以及省部级自然科学基金4项
以第一作者或共同第一作者发表SCI论著10余篇
病例点评专家
中山大学附一院肿瘤介入科主任
广东省医学会介入医学分会主委
国之名医、岭南名医、入选中国名医百强榜
中华医学会全国介入学组副组长
广东省医学会介入医学分会侯任主任委员
中国医师协会介入医师分会数字智能介入诊疗专委会主任委员
国家卫健委能力建设和继续教育介入专家委员会副主任委员
中国CSCO介入放射专委会副主任委员
广东省医师协会介入医师分会副主任委员
广东省临床医学学会肿瘤介入学专委会主任委员
中国医师协会介入医师分会首届全国青委会主任委员
国际肝胆胰学会微创介入治疗委员会副主任委员
亚洲冷冻学会副主席、亚太影像引导下肿瘤消融协会常务理事
世界华人医师协会肿瘤微创介入专委会副主任委员兼秘书长
主持国家科学基金6项、省部级重大科研专项7项，荣获科技进步奖多项，发表SCI论著140余篇，主编参编15部专著，主持国家专利12项
病例介绍
基本情况：患者男性，65岁。
现病史：因“呕血3周”于2022年10月入院。
既往史：患者于当地医院行胃镜检查提示胃底静脉曲张破裂出血，并行内镜止血治疗。
发现“乙型病毒性肝炎”3周，已规律口服富马酸丙酚替诺福韦抗病毒治疗。
实验室检查：血常规无特殊；Child-pugh A级；乙肝DNA病毒复制：阳性（2.12X10e3 IU/mL）；消化道肿瘤标志物AFP 35.58ng/ml，偏高。其余正常。
体格评分：ECOG评分 1分。
影像学检查：
2022年10月27日术前CT（图1）
肝S7/8占位，考虑肝细胞癌；肝S4小结节，未排除转移灶；
肝S4、S6低强化灶，性质待定，建议MRI普美显增强进一步检查。
肝硬化、脾大、食管胃底静脉曲张。
2022年10月28日术前MR（图2）
肝S8/7占位，考虑肝细胞癌。肝4、6结节，未排除不典型增生结节，建议复查。
内镜影像（图3）
内镜检查提示：胃底静脉曲张（重度，组织胶注射术）
初步诊断：1.慢性乙型病毒性肝炎；2.食管胃底静脉曲张破裂出血；3.原发性肝癌（BCLC A期、CNLC Ib期）
治疗决策：1.富马酸丙酚替诺福韦抗病毒治疗；2.经颈内静脉肝内门体静脉分流术（TIPS）；3. 肝动脉化疗栓塞术（dTACE）
诊疗经过
2022年11月4日 治疗：
经颈内静脉肝内门体静脉分流术（TIPS）：于穿刺道置放Viato 8mmx7cm支架一枚，再超选择插管至曲张食管胃底静脉主干，由门静脉主干发出，于透视下注入6mm*20cm InterLock钢圈2枚进行栓塞。（图4）
2022年11月7日 治疗：
肝动脉化疗栓塞术（图5）：予50-100um hepasphere微球载伊达比星10mg混悬液+肽普绅载伊达比星10mg+明胶海绵若干栓塞。
2022年12月5日 检查：
影像学检查：腹部CT （图6）
肝S7/8肝细胞癌治疗后，血供较前明显减少。肝S4小结节，较前相仿；TIPS术后改变；肝硬化、脾大、食管胃底静脉曲张。治疗效果：PR。
2022年12月12日 治疗：
选择性肝动脉化疗栓塞术：
50-100um Hepasphere微球及伊达比星10mg混悬液若干栓塞（图7）。
2022年12月13日
门诊随访复查：TIPS联合TACE术后，肿瘤评估为PR，肝功能无明显异常。
2023年7月11日 检查：
影像学检查：腹部CT（图8）
与2023年04月10日上腹部、胸部CT对比：1.肝S7/8肝细胞癌治疗后，肿块大小基本同前，现未见确切血供；肝左右叶新增多发动脉期明显强化小结节，较前增多、增大，考虑转移。治疗效果：PD。
2023年7月21日 治疗：
选择性肝动脉化疗栓塞术：伊达比星10mg+100-300um Calisphere载药微球混悬液若干。
术后予多纳非尼0.2g Bid抗肿瘤治疗（图9）。
2023年8月22日 检查：
影像学检查：上腹部CT平扫+增强（图10）
肝内多发肿瘤血供较前明显减少，新发病灶大部分仍有血供残留。因手足反应大，多纳非尼使用不规律。治疗效果：SD。
门诊随访复查：（2023.8.3、2023.9.9）
多纳非尼使用2个月后总胆红素持续升高，手足反应严重，故停药。
图11 总胆红素含量随治疗过程变化
图12 手足综合征（口服多纳非尼2个月后）
2023年9月8日 治疗：
选择性肝动脉化疗栓塞术（图13）：100-300um Calisphere载药微球载依达比星10mg混悬液+150-300um明胶海绵若栓塞。
停用多纳非尼，改用阿可拉定抗肿瘤治疗。
2023年10月12日 检查：
影像学检查：上腹部MR（图14）
肝S7/8及S4病变综合治疗后改变，未见明确血供；门体静脉分流术后改变，管腔通畅，未见明确充盈缺损影。治疗效果：PR。
2024年1月8日 检查：
影像学检查：上腹部MR（图15）
肝S7/8及S4病变综合治疗后改变，未见明确血供；门体静脉分流术后改变，管腔通畅，未见明确充盈缺损影。治疗效果：PR。
门诊随访复查（2023.9.9、2023.10.12、2023.12.11、2024.1.8）：
截至目前，患者的OS超14个月，肿瘤控制良好，无诉呕血、黑便。患者改用阿可拉定维持治疗后精神状态明显好转，手足反应消失，总胆红素明显下降。
图16 总胆红素含量随治疗过程变化
病例小结
图17 诊疗过程回顾
该患者为65岁男性，BCLC A期、CNLC Ib期肝癌患者。入院后陆续经历一次TIPS、四次dTACE治疗，并联合多纳非尼靶向治疗。患者因多纳非尼手足不良反应严重未规律服用，治疗期间总胆红素持续升高，疾病进展。在此情况下，考虑到阿可拉定对肿瘤微环境的调节作用，安全性和耐受性好，并基于CSCO指南推荐，改用多纳非尼为阿可拉定。患者呈现出疾病的持续PR，总胆红素持续下降，精神状态明显好转。提示阿可拉定为晚期HCC患者带来了更多临床选择与获益。
病例点评
中国是肝癌大国，年新发病例和死亡病例数接近全球的50%，且多伴有乙型肝炎病毒感染，为患者带来了严重的健康负担。TACE作为公认的治疗HCC常用的手段，联合治疗往往是临床中首要的考虑方案。本例患者为65岁男性，初诊时为BCLC A期、CNLC Ib期肝癌患者，故多次行TACE治疗。后因患者疾病进展，根据中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肝癌诊疗指南，肝功能Child-Pugh A级患者推荐联合多纳非尼治疗。但由于患者治疗过程中出现严重的手足不良反应以及总胆红素持续升高而无法耐受，故在指南指导下改用阿可拉定，其后患者疾病部分缓解，精神状态好转，手足反应消失，胆红素明显下降，改善了治疗效果及生活质量。本例患者的诊疗充分体现了肝癌诊疗的系统性、个体化的综合诊疗模式，尤其是在用药不良反应大，总胆红素异常后及时换药，充分考虑了患者治疗体验及指南的规范化指导意见，为患者带来了相对理想的治疗效果。
在中国肝细胞癌治疗的道路上，药物不耐受导致患者无法维持治疗是亟需解决的临床需求，不仅会增加患者的痛苦，还会导致患者不规律用药、剂量中断或减少，进而影响抗肿瘤疗效。因此，找到符合中国肝癌患者临床特征，安全性高、耐受性好、机制精准的治疗方案十分重要。
阿可拉定作为从植物中提取的单体小分子药物，作用机制明确，可通过下调TNF-α、IL-6、PD-L1等表达调节肿瘤免疫微环境；同时提高miRNA的表达水平从而降低AFP，抑制肿瘤生长。在该患者使用多纳非尼不耐受后，通过改用阿可拉定解决了手足反应、总胆红素异常等问题，为患者带来了更好的治疗体验。从而提示对于使用TKI后不耐受的HCC患者，可以优选改用阿可拉定，以减轻患者治疗痛苦，提高患者生活质量。
目前，《CSCO原发性肝癌诊疗指南2022》及中国卫健委组织制定的《原发性肝癌诊疗指南2022》均推荐阿可拉定用于晚期HCC的一线治疗，且无需区分患者肝功能评分，代表了行业权威对其疗效和安全性的认可。自2024年1月1日起，新版国家医保目录已纳入阿可拉定并正式执行，将进一步使阿可拉定惠及更多肝癌患者，为患者带来更多生命的希望。
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