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40年磨一剑-TIL成为PD-1后时代标准？

03月23日

整理：肿瘤资讯

作者：斯璐教授北京大学肿瘤医院

今年，2024年，是实体瘤免疫治疗领域值得mark的一年。2月16日，美国FDA正式批准了一款TIL细胞（Iovance Biotherapeutics公司的AMTAGVI™（Lifileucel））治疗PD-1单抗耐药的晚期黑色素瘤。距离全球第一款PD-1单抗的上市正好过去了10年，这是首个被批准用于PD-1单抗耐药的治疗方案。早在上世纪80年代，Rosenberg教授就发现黑色素瘤肿瘤组织里有大量的淋巴细胞，开始致力于TIL疗法的开发，但一直没法常规化生产。现在TIL终于从科学发现到成熟产品，一共走过了40年的时间。笔者将在下文中探讨目前国内外TIL细胞的临床数据和在我国的治疗前景。

斯璐

主任医师，博士生导师，教授

北京大学肿瘤医院

黑色素瘤与肉瘤内科副主任
《CSCO免疫检查点抑制剂相关毒性管理指南》执笔人
《CSCO黑色素瘤诊治指南》执笔人
国家癌症中心国家肿瘤质控中心黑色素瘤专委会副主任委员
CSCO黑色素瘤专家委员会副主任委员
CSCO神经系统肿瘤专委会副主任委员
北京医学奖励基金会脑转移瘤专委会副主任委员
CSCO肉瘤专委会常委
CSCO免疫治疗专委会常委

一、什么是TIL疗法？

TIL疗法是一种细胞疗法，它利用从患者自身肿瘤组织中采集并分离出的具有特异性识别肿瘤细胞抗原能力的T淋巴细胞，经过体外活化扩增后回输到患者体内，以实现对肿瘤的裂解和杀伤效果。TIL由于是一个多种细胞的亚群，包括T细胞、巨噬细胞、NK细胞和树突细胞等，与其他免疫疗法相比，TIL疗法具有多靶点、肿瘤趋向和浸润能力强等优势(图1)。其常规制备步骤如下（图右）：1、获取病人肿瘤组织：通过手术或活检获取患者的肿瘤组织；2、分解肿瘤组织：让T淋巴细胞更容易在肿瘤组织中生长扩增；3、与白细胞介素-2(IL-2)共培养：加入高浓度的IL-2，促进TIL细胞的生长和扩增；4、进行肿瘤特异性识别检测并扩增：通过对TIL细胞进行肿瘤特异性识别检测，筛选能够对肿瘤更具特异性杀伤的TIL进行制备和扩增；5、回输阶段：包括化疗预处理+扩增TIL细胞回输+大剂量IL-2回输。回输前化疗预处理的常规治疗方案：环磷酰胺60mg/kg×2天，氟达拉滨25mg/m²×5天，TIL回输后每8小时静脉注射大剂量IL-2（72万IU/kg），直至15次静注或患者不耐受为止。

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图左：肿瘤组织中的TIL细胞（橙黄色）图片来源：Nature biotechnology, 37(9), 969–971.

图右：TIL疗法治疗步骤图片来源：TumorInfiltrating Lymphocyte (TIL)Therapy for Solid Tumor Treatment: Progressions and Challenges

二、AMTAGVI™的研究数据与临床表现

AMTAGVI™的获批基于一项关键性临床试验，纳入患者为标准治疗失败的晚期黑色素瘤。共入组189例患者，评效患者仅153例，总体瘤负荷较大，平均靶病灶大小之和接近100mm，既往中位治疗线数为3，109例（71.2%）患者的转移病灶超过3处，全部为PD-1单抗耐药患者或者对BRAFi+/-MEKi耐药（BRAF V600突变患者，25%左右）。72例（占47.1%）患者已出现肝转移和/或脑转移。总体有效率（ORR）达到31.5%（48/189），其中8例达到CR，中位随访时间为27.6个月时，中位缓解持续时间（DoR）尚未达到^[1]。4年的OS率为21.9%；7例患者已经生存5年以上。

三、TIL疗法的挑战与难点

价格问题：目前Lifileucel的标价为51.5万美元（约合人民币370万元），仅包括细胞制备费用，IL-2药物、化疗药物、后续副反应处理等等费用并未包含。
安全性问题：大剂量化疗带来的粒缺伴发热、感染；大剂量IL-2的水肿、毛细血管渗漏综合征、肾功能异常等，不是每个患者都能承受，也带来较多的经济费用，而且目前国内还没有一款在说明书里能进行高剂量使用的IL-2药物。FDA也对AMTAGVI™治疗予以黑框警告^[2]，强调在使用该产品时，必须密切关注中性粒细胞减少、内出血、感染等严重不良反应的发生，严密监测心肺功能和肾功能，审慎评估患者的风险与收益，并采取必要的预防措施，以降低不良反应的发生率和严重性。
关于AMTAGVI™获批书的疑问。入组的189例患者，实际评效患者仅有153例，是否删失了部分快速进展的患者？这样可能人为提升了有效率，这也是TIL细胞治疗拖延到2024年的部分原因。

四、TIL疗法离我们中国患者有多远？

PD-1单抗耐药后的治疗很棘手，TIL的获批为我们带来了希望，但距离中国患者有多远？首先，TIL对于肢端和粘膜型患者是否有效？今年ASCO会议上报告了12例粘膜型患者接受AMTAGVI™治疗的患者的结果，有效率高达50%，让我们振奋不已。但仍需要在我国进一步研究来进行验证。

其次，TIL疗法所伴随的复杂临床治疗方案（包括大剂量化疗和大剂量IL-2）以及高昂的治疗费用，无疑是其广泛应用的一大难题。然而，值得欣喜的是，国内已有众多企业积极投身于TIL疗法领域的研究与开发，如君赛生物、沙砾生物、智瓴生物、天科雅、蓝马生物、百吉生物、华赛伯曼等。这些企业不仅致力于验证TIL疗法在中国患者中的疗效和安全性，更在降低成本方面取得了显著进展。

这些企业的产品各具特色，有的通过改构TIL细胞（如君赛生物、沙砾生物）来增强疗效，有的则实现了无需IL-2注射的治疗方式（如君赛生物），还有的企业通过创新工艺，从较小病灶或第三间隙积液中成功培养出TIL细胞（如华赛伯曼、天科雅），从而提高了TIL疗法的安全性和便捷性。这些创新使得TIL疗法在我国具有更广阔的应用前景，让我们期待这一疗法能为更多患者带来希望。

微信图片_20240323192154.png 国内TIL疗法研发进展

笔者所在的北京大学肿瘤医院也开展了多项TIL（君赛生物和蓝马医疗）治疗黑色素瘤的临床研究，旨在探索TIL疗法在中国黑色素瘤患者中的应用潜力和优化方案。通过不断改进和创新，我们期待为更多患者提供安全、有效的治疗选择。

附简要入组标准：

1、18-75岁，男女不限；

2、诊断明确的恶性黑色素瘤患者（眼黑色素瘤除外）；

3、经PD-1抗体等标准治疗失败或不耐受；

4、至少有2个病灶，身体情况可支持微创手术取材，回输前有可评估病灶。

引用文献

1.Theresa Medina, Jason A. Chesney, Eric Whitman, etc. Long-term efficacy and patterns of response of lifileucel tumor infiltrating lymphocyte (til) cell therapy in patients with advanced melanoma: A 4-year analysis of the c-144-01 study. 2023 ESMO IMMUNO-ONCOLOGY.
2.https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/approved-blood-products/amtagvi

责任编辑：肿瘤资讯-Marie
排版编辑：肿瘤资讯-huqin

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03月24日

颜昕

漳州市人民医院 | 肿瘤科

）治疗PD-1单抗耐药的晚期黑色素瘤