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国研之光｜根治性放化疗后伊鲁阿克巩固治疗不可切除ALK/ROS1阳性NSCLC有效性和安全性研究首次亮相2024 ELCC

03月25日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

欧洲肺癌大会（ELCC）是肺癌领域最受关注的学术盛会之一。2024 ELCC大会于中欧时间3月20日-23日在捷克布拉格举行。近年来国内自主研发的创新药物发展迅猛，最新研究成果频频亮相国际学术会议。由山东省肿瘤医院于金明院士、王琳琳教授团队牵头开展的INNOVATION研究首次亮相今年ELCC大会。【肿瘤资讯】特邀王琳琳教授分享ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的管理经验和最新研究成果及未来方向。

王琳琳

教授

主任医师，肿瘤学博士后，博士生导师
山东省肿瘤医院胸部放疗三病区主任
保健办公室主任
山东省“泰山学者”青年专家
齐鲁卫生与健康杰出青年人才
全省保健工作先进个人
澳大利亚悉尼大学访问学者
山东省肿瘤医院“十佳科主任”、“十大青年科学家”
第十二届山东省青年科技奖
第十届济南市青年科技奖
中国抗癌协会第二届青年理事会常委理事
中国健康促进基金会肺癌专业委员会常务委员
山东省临床肿瘤学会青年理事会主任委员
山东省抗癌协会女医师分会主任委员
山东省医学会姑息医学分会副主任委员
山东省抗癌协会肺癌分会副主任委员
山东省抗癌协会肿瘤免疫与免疫治疗分会副主任委员

INNOVATION研究首次亮相ELCC，第一阶段达到主要研究终点

Q1：2024 ELCC大会上INNOVATION首次亮相，该研究旨在探索伊鲁阿克联合放化疗治疗不可切除ALK/ROS1阳性非小细胞肺癌患者的安全性和有效性。请您从临床研究角度谈谈，这项研究的背景及取得的优秀成果？

王琳琳教授：据2024年2月WHO下属国际癌症机构发布的最新数据显示，肺癌发病率超过乳腺癌发病率，位列第一，死亡率仍高居第一位，肺癌的防治形式仍然十分严峻。ALK融合阳性是NSCLC患者关键驱动基因之一，发生率为3%～7%。在靶向治疗时代，ALK-TKI为ALK融合阳性患者带来新的希望，患者可获得较可观的长期生存，使ALK阳性NSCLC逐渐成为一种慢性病，这也是ALK融合被称为“钻石靶点”的原因。近年来，随着ALK-TKI的不断问世，ALK阳性NSCLC患者不断迎来新的治疗选择。

III期不可切除NSCLC患者是一类从分期到生物学特性异质性大、治疗模式和预后均有显著差异的患者群体。如何提高这类患者的预后，是目前迫切需要解决的问题。随着免疫治疗研究的不断发展，同步放化疗/序贯放化疗后免疫巩固治疗的新型标准治疗方案为不可切除III期NSCLC患者带来了生存获益，而亚组分析和真实世界的结果提示此种治疗模式对于ALK阳性患者的疗效有限^[1]。对于不能手术的III期ALK阳性NSCLC的首选治疗方案，目前仍缺乏共识。

既往临床前研究提示，ALK抑制剂与放疗存在协同增效的抗肿瘤作用。目前，在体外研究发现，在H3122移植瘤中，克唑替尼可增强放疗在抗肿瘤增殖、促进肿瘤细胞凋亡以及抗血管生成中的治疗效果^[2]。Yunguang Sun等人的研究证实，克唑替尼可显著提高H3122细胞系对放疗的敏感性^[3]。此外，RTOG 1306研究曾尝试评估克唑替尼联合放化疗的有效性和安全性，但最终因入组缓慢而终止^[4]。因此，目前ALK抑制剂联合放疗的治疗领域仍然缺乏坚实的证据。

接受根治性放化疗的ALK阳性NSCLC患者，再接受ALK抑制剂巩固治疗是否能够进一步提升缩瘤率，以及是否会增加安全性风险，因为数据有限，需要进一步探索。另外，随着ALK抑制剂的不断上市，ALK抑制剂单药治疗已经获得了不错的无进展生存期（PFS），但是其耐药也是不可避免的，相比ALK抑制剂单药治疗，同步或序贯放化疗后，减少肿瘤负荷的前提下，给予ALK抑制剂巩固治疗是否能够进一步扩大局晚期ALK阳性肺癌患者的PFS，也需要进一步探索。

INNOVATION研究^[5]是一项多中心、单臂II期临床研究，旨在评估伊鲁阿克联合放化疗治疗不可切除ALK/ROS1阳性非小细胞肺癌患者的安全性和疗效。该研究分为2个阶段，本次ELCC大会报道为PART 1阶段，即在根治性放化疗后，给予伊鲁阿克60mg QD×7天→180mg QD巩固治疗，评估这种治疗模式的安全性和有效性。

截止2023年12月19日，中位随访12.1个月。PART 1阶段8例患者无一例发生≥3级肺炎，达到主要研究终点。3-4级伊鲁阿克相关不良事件发生率为25%，因伊鲁阿克导致药物暂停、药物减量和治疗终止的发生率分别为25%、12%和0%。整体安全性与既往伊鲁阿克单药治疗研究结果报道类似，不良反应主要为实验室检查值异常，3-4级不良事件发生2例，分别为血肌酸磷酸激酶升高和高甘油三酯血症，这2例患者经过剂量调整和对症治疗后继续治疗。值得一提的是，整个研究过程经历了2022年底全国新冠疫情爆发的时期，研究团队克服了受试者合并感染新冠的巨大挑战，顺利完成了第一阶段的研究。

在疗效方面，8例患者均在完成根治性放化疗后进一步接受了伊鲁阿克巩固治疗，所有患者在巩固治疗阶段，其肿瘤体积均进一步缩小，其中2例患者相比同步放化疗后肿瘤体积再次缩小超过40%（1例缩小40.4%，1例缩小52.9%），中位PFS尚未达到。

INNOVATION研究在本次大会进行报道，显示出国际同行对于该创新方案的认可，同时也解决了伊鲁阿克联合放化疗治疗方案中的安全性担忧。接下来，我们将和INNOVATION研究其他中心的研究者共同努力，加速第二阶段的研究进程，早日为不可切除局晚期ALK/ROS1阳性NSCLC患者探索出更好的治疗方案。

ALK阳性晚期肺癌走向慢病化，安全性管理助力患者高质量生活

Q2：ALK阳性晚期NSCLC患者已呈现慢病化，因此长期管理显得尤为重要，请您谈谈在这类患者的长期管理过程中有哪些需要注意的问题？

王琳琳教授：目前在国内已获批上市的ALK-TKI均已进入国家医保目录，可及性较好，显著改善ALK阳性NSCLC患者的预后，使这部分患者在精准治疗的大背景下逐步实现“慢病化”，有望走向长期生存。

谈及晚期NSCLC患者的长期管理，药物安全性是临床决策中需要考虑的关键因素之一。对于ALK-TKI的应用来说也是如此，要想确保长期用药的安全性，保证患者的临床获益，了解这一类药物的不良反应共性及差异性非常关键。对409例大样本人群的汇总分析结果表明，伊鲁阿克的水肿、胃肠道反应（腹泻、呕吐、便秘、恶心）、疲乏、皮疹、视觉障碍和情绪影响等不良反应发生率低，为患者提供了较好的用药体验。

此外，伊鲁阿克用于可切除的ALK或ROS1阳性NSCLC新辅助治疗的临床研究也在进行中，期待未来更多优秀数据的展示，为更多ALK或ROS1阳性NSCLC患者提供新的治疗选择。

参考文献

[1] Riudavets M, Auclin E, Mosteiro M, et al. Eur J Cancer. 2022;167:142-148.
[2]Dai Y, et al. Radiother Oncol. 2015 Feb;114(2):173-81.
[3]Sun Y, et al. Mol Cancer Ther. 2013 May;12(5):696-704.
[4].https://clinicaltrials.gov/study/NCT01822496?term=RTOG1306&rank=1.
[5]2024 ELCC.144P.

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-SY