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EGFR合并ALK融合肺癌：双重突变，如何治疗？

03月20日

来源：肿瘤论坛

通常认为，非小细胞肺癌患者的驱动基因突变是互斥的，但凡事总有例外。在临床工作中，确实偶尔会遇到双重基因突变的患者，最常见的是EGFR合并ALK融合。这部分患者该如何治疗？

本文转自上海市胸科医院呼吸内科张波博士结合近期Frontiers in Pharmacology杂志报道的一例个案报道(DOI: 10.3389/fphar.2023.1167959，由四川省肿瘤医院同行报道)，结合自身遇到的几个患者，发表的个人观点。

病例详情

2022年2月，一位54岁重度吸烟男性因持续咳嗽及咳痰就诊于我院，胸部CT提示，患者右肺中叶及下叶有一直径4.2厘米×3.3厘米占位，同时胸部CT扫描提示患者有双侧锁骨上淋巴结、纵隔淋巴结及右侧肺门淋巴结肿大，进一步完善颅脑核磁及 PET检查，发现患者存在颅脑多发转移和肋骨多发转移，气管镜检查病理回报为非小细胞肺癌，倾向腺癌。基于这些发现，患者最终诊断为：右肺，腺癌，T4N3M1c，IV期。进一步基于PCR检测分子病理，发现患者携带EGFR 19del合并及EML4-ALK基因融合，ALK融合基因检测采用免疫组化进行再次确认，同时患者PD-L1≥90%。由于经济限制，患者无法接受一线EGFR-TKI联合ALK-TKI治疗，因此，2022年3月开始，患者一线接受奥希替尼80mg，口服，每日一次治疗。两个月后胸部CT检查发现，这一不规则病灶较基线增大，纵膈淋巴结明显增大，颅脑核磁检查发现脑转移病灶较前增大增多，因此疗效评估为PD，PFS为两个月。随后患者接受阿来替尼600mg，口服，每日两次治疗，同时颅脑接受SBRT放疗并联合贝伐单抗治疗，以改善患者脑水肿。两周后患者行胸部CT及颅脑核磁扫描，发现右肺肿大淋巴结、颅脑病灶较前缩小，后续随访发现患者病灶缩小超过30%，疗效评估为PR。

A/B/C为基线；D/E/F为奥希替尼治疗后；G/H/I为阿来替尼治疗后

目前，阿来替尼持续治疗中。

个人思考

虽然目前认为，驱动基因突变在肺癌患者中是互斥的，但在临床工作中，确实可以发现少部分患者，存在两种以上驱动基因突变共存现象。对于这部分患者，如何处理呢？个人有几点思考：

第一：首先需要明确，患者真的存在双重基因突变吗？虽然目前临床应用的检测方法均获得国家批准上市，但是，任何一种检测方法都会存在假阳性可能，这种假阳性会造成患者存在双重驱动突变的假象。因此，用不同的方式交叉验证非常重要。笔者大概3个月前也曾遇到过同行咨询同样的问题，建议其进行复测，复测后ALK融合为阴性。

第二：有必要两个基因都进行复测吗？能同时对两个基因采用不同手段进行交叉复测当然是最好的选择，但临床的实际情况是同时对两个基因再次用不同的方式交叉验证比较耗时，或者限于小活检标本数量有限，已经无法进行更多验证，怎么办？退而求其次，验证更快、更省标本的ALK融合，因为ALK融合可以采用免疫组化检测，方便省时。如果此时ALK阳性，那至少说明ALK融合经过双重确认，采用ALK-TKI不会错。因此，回到这个病例，在EGFR未经验证，可能存在假阳性，而ALK经过双重验证均为阳性情况下，如果笔者选择治疗方案，可能一线会选择ALK-TKI而不是EGFR-TKI。

第三：EGFR-TKI联合ALK-TKI可行吗？由于这部分患者确实少见，目前尚无专门的指南及专家共识，可能有争议。笔者个人观点并不建议这样做，一来这两种药物的联合经济负担较重；其次，EGFR-TKI和ALK-TKI在很多不良反应谱方面，如皮疹、腹泻、肝损、Q-Tc间期延长等方面均是重叠的，因此，两款药物的联合应用可能会导致严重不良反应的发生；最后，即使联合治疗有效，此时，到底是那款药物产生的疗效并不清楚，因此，当后续患者因不良反应或者缓慢进展需要剂量调整时，很难确定调整哪款药物更合适。

第四：一线治疗如何选择？最好的方式是对两个基因都进行不同方法学的交叉验证，然后选择相应的治疗药物，但刚刚也提到，这种做法可能并不现实。既往有研究发现，哪个基因下游蛋白的磷酸化水平更高，推荐选择相应的靶向治疗药物，这个理念确实非常不错，但由于磷酸化蛋白临床无法常规检测，因此，这一方法也只是停留在理论研究层面。笔者认为，如果患者采用NGS进行的基因检测，可以基于突变丰度选择治疗药物，优先阻断突变丰度更高的通路。

第五：如果既不知道突变丰度，也无法对基因结果交叉复测，那怎么办呢？这种情况，笔者认为，只能任意选用一款TKI，此时需要特别注意的是复查时间应当适当缩短，例如首次疗效评估可以放在4周而不是传统的6周或者8周，如果瘤体评估为SD增大或者PD，可以及时更换另外一种TKI治疗。