中晚期肝细胞癌（HCC）病人预后差，也很难从手术切除治疗中获益。随着免疫治疗为基础的优效方案问世，转化治疗为此类病人带来了根治性治疗和生存改善的机会。【肿瘤资讯】特邀华中科技大学同济医学院附属同济医院程琪教授深入讲解转化治疗的内涵和HCC转化治疗进展，并为转化治疗的热点探索领域指明方向。
华中科技大学同济医学院附属同济医院肝脏外科支部书记、副主任
副教授、副主任医师、硕士研究生导师
医学博士、留美博士后、师从著名肝胆胰外科专家陈孝平院士
中国抗癌协会加速康复肿瘤外科专业委员会 常委
国际肝胆胰协会中国分会肝胆胰外科ERAS专业委员会 委员
国际肝胆胰协会中国分会肝胆胰MDT专业委员会 委员兼秘书
湖北省医学会科学普及分会 委员
湖北省医学会普通外科分会 秘书
湖北省医学会普通外科分会转化医学与实验外科学组 副组长
武汉医学会智能医学分会 常委
武汉医学会普通外科学分会委员会 青年委员
《中华器官移植杂志》 通讯编委
转化登场，肝癌生存遇新机
程琪教授：中国每年新发和死亡HCC病人数量分别占全球的45%和47%。我国大部分HCC病人确诊时已处于中晚期，其中BCLC B/C期病人占到64%。根据原发性肝癌诊疗指南，Ⅰa~Ⅲa期肝癌均可手术切除。真实世界研究同样显示手术是我国中晚期肝癌病人的首选治疗方式。汇总1580例合并门静脉癌栓（PVTT）HCC病人的数据，显示手术切除病人的中位总生存期（OS）为6.2个月~14.7个月。IMbrave150研究中，药物治疗晚期HCC的中位OS已经达到19.2个月。因此单纯手术为中晚期HCC病人带来的获益有限，如何改善此类病人的长期生存是临床中的重要问题。
当前，中晚期肝癌的转化治疗引起了越来越多的关注。转化治疗是指将初始不可切除HCC转化为可切除HCC，然后进行肿瘤切除。这也是中晚期HCC病人能够获得根治性切除乃至长期生存的途径之一。转化治疗的概念包括两个，一是向外科学可切除的转化，外科学不可切除是指全身状况不能耐受手术、肝功能不能耐受，以及剩余肝体积不足等；二是向肿瘤学获益的转化，主要是指通过转化治疗改善病人的长期生存。多项研究显示中晚期HCC病人转化治疗后的5年OS率可以达到50%~60%，和早期HCC病人相当。一项来自解放军总医院最新的倾向评分匹配（PSM）研究显示转化后切除病人的OS和无复发生存（RFS）均显著优于直接手术组，提示转化治疗可以带来生存获益。
免疫亮相，转化治疗迎春天
程琪教授：转化治疗应根据病人的特征选择相应的治疗策略，从而获得肿瘤学缓解，提高转化切除的成功率。从Ⅰa~Ⅲa期技术上不可切除、到技术上可切除但肿瘤学不能获益的病人，都是转化治疗的潜在人群。
转化治疗策略已经有了更多选择。除了局部治疗如肝动脉化疗栓塞（TACE）和肝动脉灌注化疗（HAIC）外，多种系统性抗肿瘤药物，以及系统治疗和局部治疗的联合，均有望获得更高的肿瘤缓解和转化切除率。转化切除的重要条件是获得肿瘤学缓解，且缓解可持续一定时间。
持续缓解是免疫治疗的重要优势。以免疫检查点抑制剂（ICI）为基础的联合治疗客观缓解率（ORR）更优，是转化治疗的优选方案。目前用于一线治疗的系统抗肿瘤药物中，索拉非尼或多纳非尼等酪氨酸激酶抑制剂（TKI）单药的ORR为2.0%~4.6%，卡瑞利珠单抗+阿帕替尼、阿替利珠单抗+贝伐珠单抗等联合方案的ORR为20%~30%，联合介入治疗后ORR可以达到60%左右，仑伐替尼联合替雷利珠单抗方案的ORR可达到38.7%。临床中，仑伐替尼联合替雷利珠单抗和HAIC的ORR可高达80%左右。因此，联合治疗具有更高的ORR，可以进一步提高转化成功率。
复旦大学附属中山医院的一项观察性研究纳入31例中晚期HCC病人，一线使用PD-1单抗+TKI治疗，32.7%达到客观缓解，23.8%成功进行手术切除，其中10例病人术后评估为病理完全缓解（pCR）。手术切除病人的RFS和OS均明显改善。中国人民解放军总医院的一项Ⅱ期研究纳入BCLC B/C期病人，接受一线仑伐替尼+PD-1抑制剂治疗，主要终点是转化成功率。转化治疗成功标准为肝功能Child-Pugh A/B级，多学科团队（MDT）判定无肝外病变、肝外病变可根治性切除或非活跃期，保留肝脏血管结构完整，剩余肝脏体积充足。研究的ORR高达53.6%，中位缓解持续时间（DOR）17.1个月，转化成功率达到55.4%，31例病人转化成功，21例（37.5%）接受根治性切除。转化成功病人的无进展生存期（PFS）和OS均有获益。
四川大学华西医院一项前瞻性队列研究纳入142例无法手术的BCLC B/C期病人，接受仑伐替尼+PD-1单抗+TACE或单纯TACE治疗，结果显示两组的ORR分别为78.9%和16.9%。两组转化成功率分别为50.7%和15.5%。两组的中位PFS分别为531天和224天，1年OS率分别为93.3% 和64.3%，显示出转化治疗的明显优势。
天津市肿瘤医院的一项回顾性研究中，34例不可切除HCC病人接受FOLFOX-HAIC联合TKI+PD-1抑制剂治疗，ORR达到96%，手术转化率达到56%，pCR率达到28%，且不良反应（AE）可控。
介入联合放疗序贯PD-L1单抗也是可行的转化治疗方案。香港大学李嘉诚医学院一项Ⅱ期研究入组33例BCLC B/C期病人，病人接受TACE后行立体定向放射治疗（SBRT），之后接受Avelumab治疗。结果显示ORR高达67%，55%的病人转化成功，4例（12%）病人进行了根治性切除。中位PFS 20.7个月，2年PFS率38%，中位OS 30.3个月，手术病人的2年OS率100%。
理想的肿瘤降期转化治疗方案需要兼顾疗效和安全性。在短期内获得较高缓解是降期成功的关键，并需要有较低的肿瘤进展率。较短的至缓解时间（TTR）意味着方案可以快速起效，减少药物暴露时间，降低不良反应发生率。较长的DOR可为后续治疗提供窗口。此外，更高的安全性也是医患关注的问题。
替雷乘风，转化治疗焕新颜
程琪教授：替雷利珠单抗的结构和药理学特点决定其优异疗效和安全性。替雷利珠单抗Fab段和PD-1结合位点面大，能够更彻底地阻断PD-1和PD-L1的结合，且PD-1解离速率慢，和PD-1的亲和力更高。Fc段经过改造，可以有效避免巨噬细胞带来的抗体依赖细胞介导吞噬作用（ADCP），避免T细胞减少而影响抗肿瘤疗效。替雷利珠单抗半衰期长达26天，抗肿瘤活性强，IC50值达到同类药物最低水平，可有效促进T细胞活化，发挥抗肿瘤活性。同时，由于肝脏富含巨噬细胞，由于避免了ADCP作用，替雷利珠单抗在HCC治疗中更具优势。一项体外实验对比了替雷利珠单抗、纳武利尤单抗和帕博利珠单抗在富含巨噬细胞环境中的作用，显示替雷利珠单抗的T细胞活化作用更为明显。
目前，替雷利珠单抗一线治疗晚期HCC适应症已经获批。获批是基于RATIONALE 301研究，荣登于JAMA Oncology。研究显示替雷利珠单抗单药的中位OS长达15.9个月，完全缓解（CR）率达到2.9%，是对照组的10倍；中位DOR长达36.1个月，≥3级治疗相关AE（TRAE）发生率22%。因此替雷利珠单抗被国家药品监督管理局（NMPA）批准用于晚期HCC的一线治疗，这也是全球唯一一个单药获批HCC一线治疗适应症的PD-1抗体。替雷利珠单抗可以联合TKI及局部治疗，满足HCC联合治疗多样化的临床需求。在BGB-A317-211研究中，ORR高达38.7%，疾病控制率（DCR）高达90.3%，中位PFS 9.6个月，≥3级TRAE低至28.1%。因此，可以满足转化治疗疗效和安全性的要求。
复旦大学附属肿瘤医院一项回顾性研究纳入44例BCLC B/C期病人，使用仑伐替尼/索拉非尼/阿帕替尼联合替雷利珠单抗进行转化治疗，显示方案的ORR为40.9%，DCR 81.8%，16例病人成功进行转化并进行根治性手术切除，2例病人达到pCR。≥3级TRAE发生率为52.3%，可能部分和靶向药物的选择有关，包括高血压、皮疹、蛋白尿等。
一项广西医科大学附属肿瘤医院的Ⅱ期研究使用仑伐替尼+替雷利珠单抗+介入三联方法进行转化治疗。18例病人中，1例病人达到CR，8例病人为部分缓解（PR），ORR 50%，DCR 66.7%。仅1例病人出现3级TEAE。
替雷利珠单抗联合TKI和HAIC同样是目前临床中应用较多的方案。一项空军军医大学唐都医院的回顾性研究纳入31例HCC病人，采用FOLFOX-HAIC+替雷利珠单抗+TKI方案，ORR高达93.5%，中位OS和PFS尚未达到。24例病人转化成功，9例行根治性切除，6例（66.7%）达到pCR。南昌大学第二附属医院的一项研究采用相同方案，ORR为45.5%，DCR 90.9%，5例病人进行了手术切除。这些研究提示该方案具有较高转化率，且安全性可控。
也有专家提出在HAIC基础上加用经导管血管栓塞术（TAE）是否可以进一步提高疗效。广西医科大学肿瘤医院一项回顾性研究纳入35例病人，采用替雷利珠单抗+仑伐替尼+FOLFOX-HAIC序贯TAE。结果显示ORR 63.6%，6个月 PFS率77.1%，手术转化率22.9%，pCR率25%。中山大学附属第一医院开展的多中心回顾性研究纳入100例病人，显示方案的ORR高达72%，TAE的加入降低了39%的死亡风险。手术转化率是18%，中位RFS 9.8个月。
尚待商榷，转化治疗拔新高
程琪教授：目前转化治疗还有很多有待解决的问题和探索方向。转化治疗的疗效因病人特征及治疗方案而异。BCLC B/C期合并PVTT病人接受三联治疗的转化成功率为18%~33%，CNLC Ⅲa期病人三联治疗的转化成功率有34.7%~50%。不同方案的转化成功率也不同，靶免联合为23.8%~55.4%，免疫单药+局部治疗约为55%，靶免联合局部治疗可以达到40.5%~61.1%。因此，治疗方案需要综合考虑肿瘤负荷、肝内转移情况、经济成本和病人意愿等。
关于转化治疗获益人群的预测，有研究显示治疗前CD8阳性T细胞比例较高病人可从治疗中获益，也有研究显示治疗前PET参数，转化治疗后甲胎蛋白（AFP）水平，微血管侵犯（MVI）分级、炎症指标等可能有助于指导转化治疗个体化干预。
转化治疗之后如何选择手术时机，不同中心的标准不一样。首先是基于技术可切除，需要肝功能正常、残余肝体积足够。第二是基于肿瘤学可切除，达到良好缓解深度和持续缓解的病人可获得更好的OS。最后也要基于安全性进行考虑。不同转化治疗方案停药时间不同，并需考虑病人治疗期间出现的AE。
转化治疗成功后，后续治疗的数据还十分有限。多项回顾性研究分析显示转化成功后进行根治性治疗具有更优的RFS和OS。还有研究显示转化后，接受开腹手术和腔镜手术病人的术后生存没有显著差别，腹腔镜不良反应和并发症发生率更低。切除后辅助治疗的作用数据较少。一项回顾性研究纳入了100例合并PVTT高肿瘤负荷病人，转化后进行手术切除，接受替雷利珠单抗+仑伐替尼辅助治疗，中位RFS 9.8个月，中位OS尚未达到。
小结
程琪教授：转化治疗可为中晚期HCC病人提供根治性治疗机会，进而改善生存。随着循证医学证据的积累，以免疫治疗为基础的转化方案展现出了良好的转化率和安全性。RATIONALE 301研究显示了替雷利珠单抗治疗HCC的中位OS达到15.9个月，中位DOR达到36.1个月，≥3级TRAE发生率22.2%，兼顾了疗效与安全性，因此替雷利珠单抗成为唯一获批免疫单药一线治疗HCC适应症的PD-1单抗，可以满足临床中联合治疗作为新辅助、转化以及晚期不可切除HCC的多样规范化治疗需求。多项研究也证实了替雷利珠单抗强效安全，有较高的转化有效率，不良反应发生率低。如何提高转化疗效和转化后治疗策略的优化依旧需要不断探索，惠及更多中晚期HCC病人。
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