β-地中海贫血（简称β-地贫）是临床中常见的溶血性疾病，目前的治疗措施主要为输血治疗、祛铁治疗和造血干细胞移植，其中移植是临床治愈β-地贫的重要手段，可提高患者生存率至90%[1]。近年来，越来越多β-地贫患者通过移植获得了更高质量的生存。
2024年3月19日，国家药品监督管理局（NMPA）发布公告，批准恒瑞医药的旗下产品瑞航®（中英文通用名：注射用塞替派/Thiotepa for Injection）在国内上市，首个适应症为儿童重型β-地贫（＜18周岁）异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）的预处理治疗，是国内首个获批移植预处理相关适应症的塞替派产品，切实惠及中国儿童重型β-地贫患者。
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重磅获批，塞替派为治愈重型β-地贫助一臂之力
地中海贫血属于珠蛋白基因异常所致的单基因遗传病，临床上分为α-地贫、β-地贫、γ-地贫及γ、β-地贫等类型，其中α-地贫和β-地贫在临床最为常见。现阶段我国重型和中间型β-地贫患者大约有30万[2]，长期甚至是终身的输血+祛铁治疗为患者的家庭带来较重的治疗负担，比如0-5岁儿童患者每年需要2-3万元治疗费用，且输血治疗易受当地医院的血液供应情况影响，同时增加了与输血相关的感染和器官损伤等风险[1-2]。基因治疗作为近年来β-地贫领域具有前景的治疗手段，治疗费用高达上千万，可及性低。
移植是目前唯一证实可治愈重型β-地贫且可及性高的方法[3]，近年来我国地贫患者移植人数越来越多，截至2021年我国24个移植中心完成了大约4000例移植，并且地贫患者中38.17%准备进行移植。
预处理是移植技术体系中的重要环节，而理想的预处理药物需兼顾良好的疗效和较低的毒副作用。塞替派是一种用于移植前清髓预处理的广谱抗肿瘤药物，具有较强的细胞毒性作用，在全球广受认可且拥有丰富的应用经验。20世纪50年代，塞替派被日本科学家首先发现并合成，1959年获美国食品和药品监督管理局（FDA）批准用于实体瘤的治疗。随着塞替派的清髓和免疫抑制的双重作用被揭示，1980年末研究者们开始尝试将其加入移植的预处理方案，2007年塞替派获欧洲药品管理局（EMA）授予的孤儿药认证，2010年和2017年分别被EMA、FDA获批用于移植预处理。
图1 塞替派的发展历程
塞替派作为移植预处理药物，为儿童重型β-地贫患者带来更高的移植成功率
含塞替派的预处理方案具有全面清髓、促进造血干细胞植入、安全可控的核心优势，可提高移植成功率、降低移植后的疾病复发率[4]，助力移植治愈儿童重型β-地贫。
2008年，李春富教授在国内率先探索了塞替派作为allo-HSCT预处理药物治疗儿童重型β-地贫的疗效和安全性，发现塞替派、白消安、环磷酰胺、氟达拉滨（NF-08-TM）作为预处理方案，患者的移植成功率高、生存获益显著，该方案在全球儿童重型β-地贫的移植治疗中拥有举足轻重的地位。该研究于2012年发表在《Blood》杂志上，并在国际上引发了热烈反响[4]。
图2 NF-08-TM方案相关研究发表在《Blood》杂志
研究结果显示，中位随访24个月，全部患者的总生存（OS）率达91.5%，无地中海贫血生存（TFS）率达87.8%，大大优化了儿童重型β-地贫患者移植后的生存预后[4]。该方案III-IV级急性移植物抗宿主病（aGVHD）的发生率仅7.5%，优于既往方案，移植相关死亡（TRM）率、移植排斥（GR）率仅有8.5%、3.7%[4]。NF-08-TM方案被《造血干细胞移植治疗重型β地中海贫血儿科专家共识（2018）》推荐为儿童重型β-地贫患者的清髓性预处理方案[5]。
图3 NF-08-TM方案的临床研究结果
恒瑞医药秉持以患者为中心的理念，研发塞替派时选择原研药TEPADINA（N208264）作为参比制剂，并选用了相同的粉针剂型，可避免注射剂中聚乙二醇400引起的溶血风险，并且保证了药物稳定性和给药安全性[6-7]。恒瑞医药的注射用塞替派早在2018年获FDA批准上市，与原研药品质无显著差异，如今在国内获批不仅为进行移植的儿童重型β-地贫患者提供了疗效确切、安全可控、经济可及的预处理选择，弥补了原研产品未在国内上市的遗憾，还将为患者减轻治疗负担。
在国内已上市同类产品中，瑞航®是首个获批移植预处理适应症的产品，且拥有“量身定制”的大规格100mg和常规的15mg，使得临床应用更为便利，不仅惠及中国儿童地贫患者，也为国内其他血液系统疾病的众多患者带来了福音。
承载厚望，期待塞替派惠及更多中国血液病患者
在血液系统疾病治疗中，造血干细胞移植具有不可替代的地位。塞替派现已获多个国内外权威指南推荐应用于白血病、淋巴瘤、骨髓瘤等领域，无论是作为诱导治疗药物，还是作为allo-HSCT和自体造血干细胞移植（ASCT）的预处理方案，均显示出良好的临床获益。
塞替派作为allo-HSCT的预处理药物治疗白血病，显著降低复发率、改善生存
含塞替派的allo-HSCT预处理方案（比如TBF）已被CSCO异基因造血干细胞移植治疗血液系统疾病指南、NCCN移植指南纳入ALL和AML的治疗推荐[8-9]。
*TBF，塞替派联合白消安、氟达拉滨；CSCO，中国临床肿瘤学会；NCCN，美国国立综合癌症网络；ALL，急性淋巴细胞白血病；AML，急性髓系白血病
TBF作为allo-HSCT预处理方案带来了更多临床获益，显著降低了AML的累计复发率（5年复发率分别为15% vs 30%，P=0.0004），降低了白血病复发导致的死亡事件（9% vs 23%，P=0.0005），并且改善了患者生存（5年OS率分别为68% vs 51%，P=0.002）[10]
图4 TBF方案对比BF方案的累计复发率（左）和生存率（右）结果
在接受allo-HSCT的成人ALL患者中，含塞替派清髓性预处理方案的疗效和安全性均不劣于传统TBI/Cy方案[11]，意味着含塞替派方案可作为ALL患者allo-HSCT的替代预处理方案。
*LFS，无白血病生存；TBI/Cy，全身放疗+环磷酰胺；GVHD，移植物抗宿主病
图5 含塞替派清髓性预处理方案对比传统TBI/Cy预处理方案的治疗结果
塞替派被权威指南推荐为PCNSL的诱导治疗药物以及淋巴瘤、骨髓瘤的ASCT预处理药物
除了治疗白血病，含塞替派的ASCT预处理方案也被NCCN移植指南纳入非霍奇金淋巴瘤（NHL）、霍奇金淋巴瘤（HL）等多种疾病的治疗推荐。
相比于allo-HSCT，ASCT不受移植供体的限制、移植后不会发生排斥反应，在淋巴瘤和骨髓瘤领域的应用更为广泛，现已成为多种淋巴瘤和骨髓瘤的标准治疗。在NCCN移植指南、CSCO淋巴瘤诊疗指南以及淋巴瘤自体造血干细胞移植指导原则中，塞替派方案不仅被推荐用于原发中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）的一线诱导治疗，兼顾提高ASCT疗效作用和良好耐受性，并且可以作为NHL、HL、PCNSL的ASCT标准预处理方案[12-14]。
相关研究表明，MATRix方案治疗作为诱导治疗的缓解率高于MTX+Ara-C±Rix方案，带来的生存获益也更优，提示塞替派加入PCNSL的诱导治疗方案可进一步提高疗效，延长患者生存，有望成为PCNSL一线标准诱导治疗选择[15]。
*MATRix，塞替派、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、利妥昔单抗；MTX，甲氨蝶呤；Ara-C，阿糖胞苷；Rix，利妥昔单抗。
图6 MATRix一线诱导治疗结果
PCNSL患者应用塞替派、白消安、环磷酰胺（TBC）方案和塞替派、卡莫司汀（TT-BCNU）方案作为ASCT的预处理治疗，可使疾病获得持久的控制。一项II期PRECIS研究证实TBC方案作为ASCT预处理治疗PCNSL患者，对比全脑放疗显示出生存获益趋势，同时显著改善患者的认知功能[16]。
图7 TBC预处理方案的治疗结果
小结
瑞航®基于疗效确切、安全可控、品质优、经济性等优势，承载了许多血液科医生和患者的厚望，有望广泛应用于重型β-地贫、白血病、淋巴瘤等疾病的治疗。期待其拓展更多适应症，以惠及中国更多重型β-地贫患者和其他血液系统疾病患者。
1. 杨花梅, 孙菲, 马燕琳,等. β-地中海贫血治疗的研究进展[J]. 实用医学杂志, 2021, 37(6):5.
2. 北京天使妈妈慈善基金会,等. 中国地中海贫血蓝皮书（2020）. 北京:中国社会出版社.2020.
3. 中华医学会医学遗传学分会遗传病临床实践指南撰写组. β-地中海贫血的临床实践指南[J]. 中华医学遗传学杂志, 2020, 037(003):243-251.
4. Li C, et al. Blood. 2012 Nov 8;120(19):3875-81.
5. 王丽, 王三斌, 方建培,等. 造血干细胞移植治疗重型β地中海贫血儿科专家共识[J]. 中国实用儿科杂志, 2018.
6. 塞替派注射液说明书.
7. I.C.罗, P.J.舍基. 药用辅料手册(原著第四版)(精)[M]. 化学工业出版社, 2005.
8. NCCN Guidelines®. Hematopoietic Cell Transplantation (HCT). Version 3.2023.
9. 中国临床肿瘤学会 (CSCO)异基因造血干细胞移植治疗血液系统疾病指南 (2022).
10. Sora F, et al. Biol Blood Marrow Transplant 2020; 26(4):698-703.
11. Eder S, et al. Am J Hematol 2017; 92(10):997-1003.
12. 中国临床肿瘤学会 (CSCO)淋巴瘤诊疗指南 (2022).
13. NCCN Guidelines®. Central Nervous System Cancers. Version 2.2022.
14. Illerhaus G, et al. 2022 ASH Abstract LBA-3.
15. 中国临床肿瘤学会自体造血干细胞移植工作组. 淋巴瘤自体造血干细胞移植指导原则 [J] . 白血病·淋巴瘤, 2023, 32(1) : 1-7.
16. Houillier C, et al. J Clin Oncol 2019; 37(10):823-833.
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