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【2024 ELCC】刘思阳教授：CTONG1702免疫治疗队列结果揭示，TMB可预测一线免疫治疗疗效

03月20日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

现下，国内外指南均推荐PD-1和PD-L1抑制剂单药或联合方案作为驱动基因阴性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗选择，PD-L1表达已成为临床实践中用于指导免疫治疗的最常见生物标志物，然而肿瘤突变负荷（TMB）的预测价值仍然存在争议。此前Nature Medicine杂志上在线发表了CTONG1702研究第7队列和CTONG1705研究部分研究数据。本次欧洲肺癌大会（ELCC）上，CTONG1702伞式研究进一步更新了“PD-L1表达和TMB水平指导信迪利单抗一线治疗晚期NSCLC疗效的研究结果”。【肿瘤资讯】特邀广东省人民医院刘思阳教授进一步解读研究数据与临床意义。

刘思阳教授专访

刘思阳

博士，助理研究员

中国胸部肿瘤协作组（CTONG）临床研究医学官
广东省医师协会临床试验专业委员会（筹建）秘书
中国临床肿瘤协会（CSCO）肿瘤生物标志物分会委员
广东省转化医学学会肿瘤学分会委员
JCO 中文版肿瘤标志物专刊编委； Lung cancer、Journal for ImmunoTherapy of Cancer审稿人。
擅长领域：师从广东省人民医院肺癌研究所吴一龙教授和暨南大学血液病研究所李扬秋教授，博士和博士后期间主要从事肺癌相关临床试验开展、以及生物标志物转化研究。
科研论文：发表SCI论文29篇，包括Nature Medicine (IF=82.9) , Journal of Hematology and Oncology (IF=28.5), Cancer Discovery (IF= 28.2), Journal of Thoracic Oncology (IF=20.4)，累计总影响因子384.4。其中以第一作者、共同第一作者或通讯作者发表SCI论文21篇，单篇最高影响因子82.9分，影响因子＞20分总共5篇，影响因子＞10分总共6篇，总影响因子317.6分。SCI期刊Journal for lmmunoTherapy of Cancer、 Lung Cancer等审稿人。
科研获奖：主持国家自然科学基金青年基金、中国博士后基金、CTONG英才计划等。获得人民网金山茶花奖“人民好医生优秀典范专家”、第72届林道诺贝尔奖得主大会参会资格、多次在国际会议进行口头汇报和壁报展示等。

刘思阳教授采访视频

兼具包容性和灵活性，创新性CTONG1702伞式研究解决临床研究开展难题

2023年7月，吴教授和您的研究团队在Nature Medicine杂志上在线发表了CTONG1702第7队列（HER2）和CTONG1705的部分研究数据。借此机会，请您为我们分享CTONG1702开展的背景、初衷及设计思路？

刘思阳教授：CTONG1702研究是一项在2017年发起的创新性II期伞式多队列研究，研究以CTONG1505研究（Cluster trial）为基础加以改进，同期开展了CTONG1705真实世界研究（RWS），旨在通过一份组织样本基因检测为患者匹配最适合的治疗方案。Cluster研究虽然开创性地探索了基因检测在临床试验中的应用，但存在一定局限性，如每个靶点检测需要独立样本。这种限制不仅增加了患者和医疗系统的负担，也限制了患者接受其他潜在有效治疗机会的可能性。基于这些经验，CTONG1702研究通过采用第二代基因测序技术（400~500 panel），极大地提升了基因检测的效率和范围，使得一份样本就能筛选出符合多个研究队列的患者，有效提高了患者的入组机会。

此外，CTONG1702研究的设计体现了高度的包容性和灵活性。通过与CTONG中心试验室合作的多家基因检测公司和药企合作，研究团队能够为携带罕见基因突变的患者提供更多的治疗选择和入组机会，不论驱动基因突变状态、PD-L1阴性或阳性患者都能入组研究，治疗方式同时包含靶向治疗和免疫治疗；而不能进入CTONG1702研究的患者将进入CTONG1705观察性研究，实现了“all-comer recruitment”。这种研究设计不仅增加了患者的治疗机会，也为未来研究提供了宝贵的数据，有助于探索和更好地理解不同生物标志物在疗效预测中的作用。

CTONG1702免疫治疗队列结果亮相ELCC，TMB可有效预测一线免疫治疗疗效

ELCC是肺癌领域的学术盛会之一。本次会议上，CTONG1705研究更新“PD-L1表达和TMB指导信迪利单抗一线治疗的结果”，请您解读本次的更新结果以及其意义有哪些？

刘思阳教授：我们团队既往已公布CTONG1702子研究的结果，包括针对HER2突变及EGFR敏感突变伴有脑转移患者的研究结果。本次会议上再次公布CTONG1702研究两个免疫治疗队列的结果，两队列分别在PD-L1表达≥50%（PD-L1高表达，第14组）和TMB≥10 mut/Mb且PD-L1表达<50%（高TMB，第15组）初治NSCLC患者中评估了信迪利单抗单药治疗的疗效和安全性。值得指出的是，CTONG1702免疫治疗组研究特别关注了多种生物标志物的应用，包括PD-L1高表达、PD-L1低表达以及TMB高水平等。同时研究设计覆盖了免疫单药治疗、免疫联合化疗以及免疫联合抗血管治疗等多种治疗方案。这一设计较为复杂，具有创新性，研究结果将为免疫治疗获益人群提供更多参考和数据，并提供关于不同生物标志物在指导免疫治疗方案选择方面的深入见解。

本次研究结果初步揭示了PD-L1和TMB作为免疫治疗生物标志物的重要潜力，信迪利单抗治疗PD-L1高表达和高TMB组患者的客观缓解率（ORR）分别为47.1%和37.9%，两组的中位无进展生存期（PFS）分别为6.9个月和14.1个月，两组的中位OS分别为未达到和37.8个月。PD-L1高表达人群的PFS结果与KEYNOTE-042和KEYNOTE-024等研究一线治疗的研究结果较一致。

TMB作为潜在的生物标志物，究竟可作为预后指标还是预测指标一直存在争议。在本次研究中，我们观察到高TMB患者人群在接受免疫治疗后显示出较好的疗效，中位PFS为14.1个月，ORR为 37.9%，这一发现与临床实践观察到的结果相吻合——高TMB患者在接受免疫治疗时通常会有较好的反应。总体而言，我们通过这项前瞻性临床研究进一步确认了高TMB可指导PD-1抑制剂的一线治疗，强化了TMB作为重要生物标志物在个体化治疗中的应用价值。该研究本次更新的数据截至2023年10月31日，未来将继续公布更新结果，同时期待在CTONG1705真实世界队列中进一步验证的研究结果和数据。

生物标志物指导的免疫治疗未来可期，简化、个体化方案是未来方向

免疫联合策略是晚期非小细胞肺癌患者的一线标准治疗选择，目前也有多种的免疫治疗方案可选择。基于CTONG1702的结果，您认为生物标志物指导的晚期患者的个体化治疗前景如何？未来研究方向还有哪些？

刘思阳教授：PD-1和PD-L1抑制剂目前是驱动基因突变阴性NSCLC患者的常见一线治疗选择。但一定程度上，一线免疫治疗疗效似乎已经达到瓶颈。在未来，我认为针对无驱动基因突变患者，进行PD-L1检测依然必要。此外根据我们的研究结果，TMB检测可作为一项重要补充，能够为临床实践提供额外的价值，但仍需要前瞻性临床研究进行验证。

多项研究显示免疫联合抗血管生成药物的相关临床数据陆续公布，并显示出积极结果。我们看到更多希望的同时也发现了相关问题：是否能够真正意义上实现“去化疗”，是否能通过简化的治疗方案实现类似或更好的疗效？未来研究方向可能包括探索双免疗法或双靶点免疫治疗方案的价值，旨在简化治疗流程，同时确保患者能够获得最佳疗效、最小不良反应风险。简而言之，未来的治疗策略应是尽可能简化的同时保持疗效和安全性，为患者提供个体化方案。

参考文献

[1]Liu SY, Tu HY, et al. First-line pyrotinib in advanced HER2-mutant non-small-cell lung cancer: a patient-centric phase 2 trial. Clinical Trial Nat Med. 2023 Aug;29(8):2079-2086. doi: 10.1038/s41591-023-02461-x. Epub 2023 Jul 24.
[2]Liu SY. 2024 ELCC 75P - PD-L1 expression and TMB guided first-line sintilimab monotherapy for advanced NSCLC in a multi-center, phase II umbrella trial (CTONG 1702).

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-Yuno