首页 > 文章详情

系统综述：MSS型结直肠癌免疫治疗之路在何方

2024年03月19日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

免疫检查点抑制剂（ICI）已经变革了高度微卫星不稳定（MSI-H）型结直肠癌（CRC）等多种肿瘤的治疗格局，但是在微卫星稳定（MSS）型CRC中疗效有限。近日发表于The Oncologist期刊的一项系统综述评价了不同ICI治疗模式在MSS CRC中的疗效，并探索了有潜力的联合治疗策略。【肿瘤资讯】整理如下，以飨读者。

MSS型结直肠癌免疫治疗探索步履未停

ICI在免疫炎症型肿瘤及新抗原负荷增加的高突变负荷肿瘤中获益更为明显，而对于“冷肿瘤”和较低突变负荷肿瘤则疗效有限。MSI-H CRC是最早证实可获益于ICI的肿瘤之一，ICI已经成为MSI-H CRC的标准治疗。

而ICI在MSS CRC中疗效有限。和MSI-H肿瘤相比，MSS CRC具有不同的分子机制和肿瘤微环境（TME），肿瘤突变负荷显著更低，TME的免疫抑制和免疫耗竭也更为明显。尽管如此，ICI在MSS CRC中已经进行了一系列探索，和酪氨酸激酶抑制剂（TKI）、血管内皮生长因子抑制剂（抗VEGF）和化疗的联合策略也在临床试验中进行检验。

研究纳入评估ICI在晚期MSS CRC中疗效的临床研究。提取关于临床研究特征，治疗线数，治疗方案，客观反应率（ORR），疾病控制率（DCR），中位无进展生存期（PFS），中位总生存期（OS）数据进行分析。

不同免疫治疗策略的收获与困惑

ICI单药或双药

这项荟萃分析共纳入53项研究。其中5项评估了ICI单药或ICI-ICI联合治疗（表1）。1项研究为Ⅰ期，其余4项为Ⅱ期。除了Botensilimab（二代CTLA-4抑制剂）+Balstilimab（PD-1抑制剂）联合外，所有研究的ORR均＜10%，DCR为11%~73%。帕博利珠单抗和纳武尤单抗的2项ICI单药研究没有显著临床活性和客观反应。但是在纳武利尤单抗治疗肿瘤特异性主要组织相容复合物Ⅱ（tsMHC-Ⅱ）阳性MSS CRC患者的ANICCA研究中，治疗18周以上的患者为38%。

表1 ICI单药或双ICI治疗研究

评估双ICI的临床试验中，Botensilimab+Balstilimab的Ⅰ期研究中ORR为22%，DCR为73%。有或无活跃肝转移的患者ORR分别是0和23%。度伐利尤单抗联合Tremelimumab的Ⅱ期研究中，1例MSS患者达到部分缓解（PR）并持续超过21个月。高肿瘤突变负荷（TMB 28 MB以上）患者具有最大OS获益（HR 0.34，P=0.004）。

ICI+TKI

10项研究探索了ICI+TKI的疗效（表2）。瑞戈非尼是最常用的药物。瑞戈非尼的推荐Ⅱ期剂量为80~120 mg。日本进行的REGONIVO研究显示MSS CRC患者的ORR是33.3%，而美国相同设计的研究ORR是7%。此外，REGONIVO研究中63.6%的肺部靶病灶反应，而肝靶病灶的反应率为8.3%。相同设计的REGOMUNE研究采用瑞戈非尼+Avelumab，48例患者均无反应。中位PFS从LEAP-005研究帕博利珠单抗+仑伐替尼的2.3个月到REGONIVO研究的7.9个月。3级以上不良事件（AE）发生率不同，联合治疗3级以上AE可达到90%以上。

表2 ICI+TKI研究

ICI联合化疗

8项研究评估化疗联合ICI的疗效（表3）。3项研究是二线及以上，使用卡培他滨或曲氟尿苷替匹嘧啶（TPI），4项研究是一线治疗。5项研究采用贝伐珠单抗联合化疗和ICI。前线AtezoTRIBE和CheckMate 9X8研究是随机Ⅱ期研究，其余研究为单臂Ⅰ/Ⅱ期研究。这些一线随机研究入组MSI-H和MSS CRC患者，PFS为主要终点。所有研究的MSS亚组主要终点均为阴性。CheckMate 9X8研究中，根据CMS亚型的亚组分析显示CMS1或CMS3患者在12个月随访后具有PFS获益。探索FOLFOX+度伐利尤单抗+Tremelimumab一线治疗的MEDITREME研究初步结果显示KRAS突变CRC患者的ORR 61%，PFS 8.4个月。

表3 ICI+化疗

其他联合

很多其他联合方案也进行了评估。4项研究探索BRAF或MEK抑制剂联合ICI。一项早期研究中，康奈非尼+西妥昔单抗+纳武利尤单抗治疗化疗难治晚期MSS/BRAF V600E突变CRC患者的ORR为45%。IMblaze 370研究中，阿替利珠单抗联合Cobimetinib治疗经治MSS CRC患者的ORR为3%。

还有5项研究评估了放疗联合ICI的疗效。NCT03104439研究评估了放疗联合纳武利尤单抗和伊匹木单抗的ORR 15%，PFS 2.5个月。2项PraG篮子研究MSS CRC队列的汇总分析显示放疗联合抗PD-1抗体和GM-CSF的ORR是25%，DCR 62.5%。其他药物如EGFR拮抗剂，免疫调节剂，BITE和CART疗法也和ICI联合进行评估。

免疫联合治疗MSS型结直肠癌未来可期

由于后线治疗选择有限，MSS CRC是ICI临床研究的重要目标人群。但是ICI单药疗效不佳，ORR不超过10%。因此，在生物标志物不选择队列中ICI单药治疗获益有限。

ICI联合抗VEGF药物在不同研究中具有不同结果。REGONIVO研究显示出良好ORR，但是其他研究未能复制这一结果。Ⅲ期LEAP-017研究显示帕博利珠单抗联合仑伐替尼对比标准治疗无OS获益，但是CAMILLA研究显示卡博替尼+度伐利尤单抗ORR为30%。STELLAR-303研究正在探索XL092+阿替利珠单抗对比瑞戈非尼的疗效。VEGF通路对于维持免疫抑制性TME十分重要，因此联合抗VEGF和ICI具有协同免疫活化作用。

联合ICI和化疗是另一个值得探索的途径。但是很多后线治疗研究失败。目前一线治疗的探索正在进行。研究显示奥沙利铂、抗VEGF和ICI具有协同作用。但是CheckMate 9X8和AtezoTRIBE等研究结论不一。AtezoTRIBE研究显示更高免疫评分和ICI获益相关，未来研究将证实免疫评分在MSS患者中的作用。

总体而言，这项MSS CRC患者中ICI作用的系统评价显示ICI单药疗效不佳，而联合抗VEGF TKI、其他免疫调节药物和BRAF抑制剂更为有效。化疗联合ICI一线治疗具有中等获益。未来尚需要更多研究探索发现MSS型结直肠癌免疫治疗的最佳策略和方式。

参考文献

Guven DC, et al. The Efficacy of Immune Checkpoint Inhibitors in Microsatellite Stable Colorectal Cancer: A Systematic Review. Oncologist. 2024:oyae013.

责任编辑：肿瘤资讯-QTT
排版编辑：肿瘤资讯-Astrid

2025年08月31日

戴明

厦门市中医院 | 肿瘤科

REGONIVO研究中63.6%的肺部靶病灶反应，而肝靶病灶的反应率为8.3%