近年来，对于慢性淋巴细胞白血病（CLL）的治疗，已从以化疗为主的治疗模式，转变为使用耐受性好、更有效的靶向疗法。作为新一代BTK抑制剂，泽布替尼已获批用于治疗初治（TN）和复发/难治性（R/R）CLL患者。但由于系统性研究或比较性随机临床试验的开展数量较少，因此在已获批的适应证中确定泽布替尼的最佳治疗策略可能具有挑战性。近日Hematological杂志报告了一项旨在确定并解决目前CLL治疗领域尚未满足的临床需求（UCN）。本文特邀中山市人民医院黄贵年教授针对该研究中关于CLL中的UCN以及如何选择最合适的泽布替尼治疗策略的内容进行点评，详情如下。
泽布替尼单药治疗初治CLL患者
泽布替尼在一线CLL/SLL的适应症获批主要基于SEQUOIA研究，该研究评估了泽布替尼对TN CLL/SLL患者的疗效和安全性。随访时间为约2年时，该研究达到主要研究终点，与对照组相比，泽布替尼组显著提高了患者的无进展生存（PFS）率（估计的24个月PFS率分别为85.5% vs. 69.5%），并与患者的高危疾病状态无关，包括Binet C期、大包块疾病、IGHV未突变状态、携带del（11q）。
随访时间延长至44个月后，长期疗效仍得以维持，亚组分析显示IGHV突变患者的PFS显著改善。最长随访时间为47.9个月，估计的42个月PFS率和OS率分别为79%和90%。
表1.接受不同BTK抑制剂治疗的TN CLL患者的治疗结局
考虑到BTK抑制剂是一种持续性治疗药物，因此可以根据AE引起的停药率来了解其耐受性，并可能在类似的时间点对不同的BTK抑制剂进行评估。表2列出了不同BTK抑制剂治疗TN CLL研究的安全性数据。间接比较分析显示，在44个月的治疗随访中，泽布替尼的停药率为15%，与阿可替尼的停药率（46.9个月时为12.3%~12.8%）相似。在相同的观察时间点，伊布替尼在类似年龄患者中的停药率为19%~22%。这些结果证实，第二代BTK抑制剂，即阿可替尼和泽布替尼能减少对非靶点激酶的抑制，并可避免严重毒性的发生，从而延长患者的治疗时间。
心脏不良事件，尤其是心律失常，是BTK抑制剂治疗的一个限制性因素。在Sequoia研究中，随访26.9个月时的患者心律失常发生率为3%，44个月时仅增至5%。这些发生率低于伊布替尼所报告的，并且与Elevate TN试验中阿可替尼组观察到的一致。BTK抑制剂治疗的另一个限制性因素是出血事件，主要发生在治疗的最初几年。泽布替尼的任何级别出血和大出血的发生率与其他BTK抑制剂疗法研究报告的发生率相似。
表2. TN CLL患者接受BTK抑制剂治疗的随机临床试验结果
泽布替尼单药治疗R/R CLL患者
Tam等人进行的首次人体1/2期多中心研究确定了泽布替尼在R/R CLL或其他B细胞恶性肿瘤患者中的安全性、耐受性和最大耐受剂量。在Cull等人随后进行的研究中，96%的患者对泽布替尼产生了缓解，36个月的PFS率为83%。
开放标签、随机Ⅲ期ALPINE试验在652例R/R CLL/SLL患者中头对头比较了泽布替尼与伊布替尼的疗效和安全性。接受泽布替尼和伊布替尼治疗的患者的中位年龄分别为67岁和68岁。两组患者中，IGHV未突变患者比例、TP53突变患者比例和既往中位治疗线数分别为73%、23%和1次。中位随访15.3个月后，对415例患者进行的中期分析显示，接受泽布替尼和伊布替尼治疗患者的ORR（由研究者评估）分别为78.3%和62.5%（优效性，双臂P=0.0006）。
在对652例患者进行的最终分析中，与伊布替尼治疗组相比，泽布替尼治疗组经独立评审委员会（IRC）评估的ORR更高，分别为80.4% vs. 72.9%（优效性，双臂P=0.0264）。此外，在预设的亚组分析中，泽布替尼的缓解率也高于伊布替尼。泽布替尼组的24个月PFS率为78.4%，而伊布替尼组为65.9%（HR 0.65；P=0.002）（表3）。在17p缺失和TP53突变（HR，0.52）以及IGHV未突变（HR，0.64）的患者中，泽布替尼的PFS率也较高。两组均未达到中位OS。
总体而言，与接受伊布替尼治疗的患者相比，接受泽布替尼治疗的患者出现的导致治疗中断的AE较少（15.4% vs. 22.2%），泽布替尼治疗组与伊布替尼治疗组相比死亡报告较少（HR 0.76）。泽布替尼和伊布替尼治疗组的治疗期间出现的AE（TEAEs；≥15%）包括中性粒细胞减少症（22.8% vs. 18.2%）、高血压（21.9% vs. 19.8%）、上呼吸道感染（21% vs. 14.2%）和腹泻（16% vs. 24.1%）。重要的是，与伊布替尼相比，接受泽布替尼治疗的患者发生心脏不良事件的比例更低，包括房颤或房扑。此外，接受泽布替尼治疗的患者发生导致停药（0.3% vs. 4.3%）或死亡（0% vs. 1.9%）的心脏事件较少（表3）。
表3. 不同BTK抑制剂治疗R/R CLL患者的不同试验
总结
尽管有大量研究对比评估了一代和二代BTK抑制剂之间的疗效，包括头对头比较阿可替尼与伊布替尼和泽布替尼与伊布替尼的研究，但没有头对头研究比较泽布替尼与阿可替尼在R/R CLL患者中的疗效。由于ELEVATE RR研究与ALPINE研究在CLL人群的生物学特征、研究设计、随访时间以及COVID-19大流行的影响不同等方面存在很大差异，因此也不太可能对这两项研究进行间接比较。不过，与伊布替尼相比，这两项研究所报告的药物毒性都有所降低。
值得注意的是，与伊布替尼相比，泽布替尼和阿可替尼的房颤发生率较低，而房颤是导致患者停药的主要心脏不良事件。对于像CLL这种主要发生于在老年人群的血液系统疾病，这一问题值得特别考虑。
因此，基于随机ALPINE试验中，泽布替尼的PFS疗效表现更优，心血管不良事件方面的安全性更好，本研究认为在进行R/R CLL患者的BTK抑制剂治疗选择时，泽布替尼优于伊布替尼。但由于目前尚无针对TN和R/R CLL患者的泽布替尼与阿可替尼的直接比较研究数据，因此本研究无法就二者孰优孰劣提出建议。
中山市人民医院
中山市医学会血液学分会常务委员
中山市医师协会血液科医师分会常委
广东省基层医药学会血液病学专业委员会常务委员
广东省预防医学会血液肿瘤防冶专业委员会委员
广东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会第四届委员会青年委员
广东省医学会血液病学分会第九届委员会感染学组成员
黄贵年教授：作为首个推出的BTK抑制剂，伊布替尼基于其较为优异的疗效，良好的安全性，为CLL患者带来了治疗格局上的飞跃。然而，随着药物可及性的提高及临床应用的推进，其局限性也逐渐暴露出来：耐药性、特异性不够强、不良事件较多等等因素，都促使了第二代BTK抑制剂的出现。
泽布替尼作为我国首款自主研发的新一代BTK抑制剂自出现以来便备受关注，在ALPINE研究的最终缓解评估结果中，再次证明了泽布替尼治疗R/R CLL的潜力。研究结果显示，与伊布替尼相比，泽布替尼展现出较为优异的ORR（80.4% vs. 72.9%）。在安全性方面，泽布替尼组的房颤或房扑发生率始终较低，总体耐受性良好。
目前尚无随机头对头试验比较在TN CLL患者中不同BTK抑制剂的疗效和安全性，因此，无法得出关于疗效和耐受性差异的结论。研究间的间接性比较存在许多限制，这些限制与患者人群和不同研究入组时期的相关性等因素有关。
SEQUOIA研究表明，在长期随访中，泽布替尼的疗效在无del（17p）的患者中得以维持，除先前报道的IgHV未突变患者的获益外，更长时间的随访证明泽布替尼在IGHV突变患者中亦能获益，且del（17p）患者显示与随机队列一致的PFS获益。房颤的发生率仍然很低，未发现新的安全性问题。随着时间的推移，泽布替尼仍然具有良好的耐受性。
总之，泽布替尼深度而持久的疗效和安全性表现展示了其能够最大限度地发挥对BTK的靶向抑制作用及其选择性特征的能力。
Francesca Romana Mauro, Alessandra Tedeschi, Marzia Varettoni, et al; Identifying and addressing unmet clinical needs on the use of zanubrutinib in chronic lymphocytic leukemia: A consensus-based position paper from an ad hoc expert panel;Hematological Oncology. 2024;e3255.https://doi.org/10.1002/hon.3255.
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