世界范围内，结直肠癌（CRC）是发病率和死亡率均居于前列的恶性肿瘤。发病时处于局限期和转移性CRC患者5年生存率分别是91%和14%。因此，早期筛查有助于降低CRC发病率和死亡率。近日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）同时发表2项CRC筛查研究，分别探索了血液游离DNA（cfDNA）和二代多靶点粪便DNA检测2种非侵入性方法进行筛查的表现。2项相关述评亦是同期见刊。
ECLIPSE研究：血液为基础的cfDNA筛查敏感性83.1%，特异性89.6%[1]
ECLIPSE研究评估了血液为基础cfDNA检测方法在一般人群中发现无症状早期CRC的表现。研究入组45~84岁CRC平均风险个体，行常规结肠镜筛查。患者同时采全血行cfDNA检测，检测组套包括cfDNA基因组异常，异常甲基化状态和片段组学特征。主要终点是cfDNA检测在一般风险人群中的敏感性和特异性。
共7861例患者接受分析。54/65例（83.1%）结肠镜检测为CRC的患者cfDNA检测阳性，11例（16.9%）为阴性cfDNA结果，表明cfDNA血液为基础的检测总敏感性为83.1%（表1）。cfDNA检测发现42/48例筛查相关（Ⅰ期，Ⅱ期，Ⅲ期）CRC（敏感性87.5%），包括11/17例Ⅰ期（敏感性65%），14/14例Ⅱ期（敏感性100%），17/17例Ⅲ期（敏感性100%）。检测还发现10/10例Ⅳ期CRC患者（敏感性100%）。更晚期肿瘤似乎具有更高敏感性。不同原发肿瘤部位、肿瘤组织学级别或人口学特征的敏感性无显著差异。
表1 血液为基础cfDNA检测的敏感性和特异性
89.6%内镜未发现CRC的患者为cfDNA阴性，10.4% cfDNA阳性，提示特异性为89.6%。假阳性率为10.1%，无肿瘤的特异性为89.9%（表1）。特异性和年龄呈负相关。
另外，cfDNA对于进展性癌前病变的检测敏感性为13.2%。检测CRC的阳性预测值为3.2%，阳性似然比为7.5。检测进展性癌前病变的阳性预测值为12.9%，阳性似然比为1.2，阴性预测值为99.9%。
BLUE-C研究：二代多靶点粪便DNA检测敏感性93.9%，特异性90.6%[2]
2014年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准一项评估DNA分子标志物和血红蛋白水平的非侵入性多靶点粪便DNA检测。之前研究显示其较粪便免疫组化（FIT）检测CRC和进展性癌前病变具有显著更高的敏感性，但是特异性更低。为改善特异性和降低假阳性结果，并同时保持敏感性，又开发了二代多靶点粪便DNA检测。BLUE-C研究评估了这种新型筛查方法的表现。
研究纳入无症状40岁以上计划行结肠镜筛查的个体。在肠镜前进行粪便采样，行二代多靶点粪便DNA检测和FIT检测。二代检测整合了一个新的分子组套，包括甲基化DNA标志物LASS4、LRRC4、PPP2R5C、ZDHHC1，并保留粪便血红蛋白检测。
共20176例受试者参与研究。结肠镜发现98例（0.5%）具有CRC，其中82例（84%）为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期疾病。二代多靶点粪便DNA检测发现92/98例CRC患者，和76/82例筛查相关癌症（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期），检测敏感性为93.9%。不同肿瘤分期或位置的敏感性无差异（图1A，1B）。
图1 二代多靶点粪便DNA检测和FIT的敏感性，（A）根据分期（B）根据位置
2144例进展性癌前病变者中，931例二代多靶点粪便DNA检测阳性，敏感性43.4%。在＜65岁和≥65岁受试者中，CRC敏感性分别为93.3%和94.3%，进展性癌前病变的敏感性分别是39.6%和47.0%。
在17934例没有CRC或进展性癌前病变的参与者中，二代多靶点粪便DNA检测的特异性是90.6%；在10961例结肠镜无肿瘤发现或阴性结果的参与者中，特异性是92.7%；在7510例阴性结肠镜结果的参与者中，特异性是93.4%。＜65岁和≥65岁进展期肿瘤的特异性分别是92.7%和88.2%。
新方法对CRC的阳性预测值是3.4%，阴性预测值是99.97%。对于进展性肿瘤，阳性预测值是37.7%，阴性预测值是93.0%。CRC的阳性似然比是7.19，阴性似然比是0.07。进展性肿瘤的阳性似然比是4.84，阴性似然比是0.60。
二代多靶点粪便DNA检测较FIT具有更高的敏感性。但是FIT发现进展性肿瘤的特异性是94.8%，优于二代多靶点粪便DNA检测（表2）。
表2 二代多靶点粪便DNA检测和FIT的敏感性和特异性
新型检测方法提供了更多筛查选择[1-4]
一个人终身患CRC的风险约为4%。非症状性筛查可以降低CRC发病和相关死亡率，因此，推荐一般风险人群45~75岁进行CRC筛查。目前有很多筛查方法，包括肠镜和粪便为基础的检测等。但是仅59%的45岁以上成人遵守筛查指南，低于80%的既定目标。此外，76%的CRC相关死亡发生于不筛查者。因此迫切需要更为简便、依从性更高的筛查方法。
影响筛查依从性的主要因素包括时间，距离，对侵入性检查的忧虑、不适或羞耻，费用，缺乏筛查推荐等。2项新型筛查方法均为非侵入性，相对简便，可改善筛查依从性，因而提供了额外的筛查选择。
ECLIPSE研究显示血浆cfDNA筛查CRC的敏感性为83.1%，特异性为89.6%，敏感性高于目前FIT，证实了cfDNA筛查的可行性。且cfDNA检测的非侵入性性质较结肠镜接受度更高。但是对于进展性癌前病变相对较低的敏感性是该方法的一个限制。此外，结肠镜不仅可以高敏感地检测到这些病变，而且可以直接移除这些癌前病变。
cfDNA检测方法还有其他问题有待回答。例如使用DNA甲基化状态和片段组学定性检测体细胞DNA变异，但是不同元素的作用在不同患者中具有差异；由于年龄相关的DNA甲基化，随年龄变化的检测特异性也需要进一步探索；另外推荐每3年进行cfDNA为基础的筛查，这一推荐意见的科学性也需要验证。
BLUE-C研究显示二代多靶点粪便DNA检测CRC的敏感性是93.9%，检测进展性癌前病变的敏感性是43.4%，进展性肿瘤的特异性是90.6%。这一方法较FIT具有更高敏感性，但是特异性更低，产生的假阳性结果可导致结肠镜的额外应用。推荐每3年进行多靶点粪便DNA检测，可作为部分拟行结肠镜筛查者的替代。
尽管越来越多的筛查方法在逐步发展，且这些方法具有不同的优势和缺陷，但是最好的筛查方法是患者能够完成的筛查。依从性是筛查的关键因素，性价比、有创性、筛查间隔在依从性中均起到作用。新报道的2种筛查方法较FIT更为有效且为非侵入性。希望这些新方法能够增加筛查依从性，提高筛查人群比例，进而降低CRC死亡。
[1] Chuang DC, et al. A Cell-free DNA Blood-Based Test for Colorectal Cancer Screening. N Engl J Med. 2024;390(11):973-983.
[2] Imperiale TF, et al. Next-Generation Multitarget Stool DNA Test for Colorectal Cancer Screening. N Engl J Med. 2024;390(11):984-993.
[3] Lo YMD. Cell-free DNA for Colorectal Cancer Screening. N Engl J Med. 2024;390(11):1047-1050.
[4] Carethers JM. Improving Noninvasive Colorectal Cancer Screening. N Engl J Med. 2024;390(11):1045-1046.
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