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史美祺教授：免疫治疗时代，伊鲁阿克治疗ALK阳性肺癌的研究探索之路

2024年03月19日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2023年12月13日，国产肺癌靶向治疗创新药物伊鲁阿克片（商品名：启欣可®）成功入选最新版国家医保目录，百花齐放的ALK抑制剂再添一员“猛将”。为此，【肿瘤资讯】特邀江苏省肿瘤医院史美祺教授采访，从研究指标谈起，详细阐述伊鲁阿克的临床数据和研究展望。

史美祺

江苏省肿瘤医院肿瘤内科主任医师，教授，硕士生导师
江苏省肿瘤医院/江苏省肿瘤防治研究所肿瘤内科肺癌亚专业
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科学分会常务委员
中国医疗保健国际交流促进会胸部肿瘤学分会常务委员
中国初级卫生保健基金会胸部肿瘤精准治疗专业委员会常务委员
中国临床肿瘤学会（CSCO)非小细胞和小细胞肺癌专家委员会委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会委员
中国抗癌协会肺癌专中国初级卫生保健基金会胸部肿瘤精准治疗专业委员会常务委员
泛长三角胸部肿瘤联盟专业委员会副主席
中国抗癌协会肿瘤标志物专业委员会肺小结节分子标志物协作组常务委员
江苏省研究型医院学会肺结节与肺癌MDT委员会副主任委员
江苏省抗癌协会肺癌专业委员会常务委员
江苏省康复医学会呼吸康复专业委员会常务委员
江苏省医学会肿瘤学分会肺癌学组副组长
国际肺癌协会会员，ASCO会员
专业特长：晚期肿瘤治疗，擅长肺癌的内科治疗，参与过近80项国际国内多中心肺癌临床新药研究试验，发表论文100余篇，以第一作者发表的SCI论文影响因子最高分32.976分。获省卫生厅新技术引进二等奖二项。

免疫治疗时代的研究指标选择：HR更能反映疗效全貌

史美祺教授：在化疗和靶向治疗时代，临床更关注中位疾病无进展生存期（PFS），不太关注PFS的风险比（HR）。随着免疫治疗时代的到来，很多患者在免疫治疗后出现“长拖尾”效应——随访时，随访时，前期试验组和对照组可能交叉在一起，但是到了随访的后期，试验含免疫治疗组一部分患者可能会出现长拖尾并长生存，如此一来PFS两条曲线在后期就会分开，甚至分的很开形成长拖尾现象。出现这种情况时，中位PFS并不能够反映整个曲线的全貌，对治疗策略的价值就会产生失真。而HR指标却能反映中位PFS生存曲线的真实面貌，对疗效有更客观的判断。

当用在化疗、靶向治疗领域且数据成熟度不高时，或许HR值作为判断指标能体现出疗效好的药物的优势价值，如用于判断不同研究的药物疗效差距（可能优于中位PFS指标评价），以ALK靶点新药伊鲁阿克为例，目前中位随访近24个月，数据成熟度只有36.4%，中位PFS仅27.7 个月，中位HR为0.34。随着时间的延长，HR值若始终能保持这一结果，则意味着伊鲁阿克在亚裔或中国人群中应该不劣于其他ALK抑制剂，如果单从试验的HR数值去做间接比较来看，伊鲁阿克似乎还有一定的风险比优势。因此，随着随访时间的推移，伊鲁阿克的中位PFS的数据成熟度将进一步提高，相信纳入此III期研究使用伊鲁阿克的患者会有更长的中位PFS结果。

从晚期后线到早期术后辅助和新辅助，ALK抑制剂探索脚步不止

史美祺教授：目前一代、二代、三代的ALK抑制剂均有用于ALK阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的成熟数据，ALK阳性患者通过全程管理，多种ALK抑制剂的序贯治疗，其中位OS可达7-8 年甚至更长，这也是ALK靶点被患者称为“钻石突变”的原因所在。近一年来，ALK抑制剂在早期ALK阳性NSCLC患者中的数据也有陆续公布，显示出令人满意的结果，但整体的研究数据还是不够并且是初步的。

ALK阳性NSCLC患者仅进行传统治疗（如化疗）或免疫治疗，其疗效和预后均不理想。早期ALK阳性患者行手术治疗后，未给予相应的靶向药物，多数会在不久后出现复发转移，从而导致生存时间明显缩短。因此，将在晚期患者中疗效优异的ALK抑制剂应用在早期患者中的研究迫在眉睫。其实，去年二代ALK抑制剂阿来替尼用于Ib-IIIa期患者术后辅助治疗（ALINA研究）公布的疗效数据十分亮眼，也填补了早期ALK阳性患者术后使用ALK抑制剂进行辅助治疗的空白。同样作为ALK抑制剂的伊鲁阿克，在晚期后线治疗时PFS超过19个月，一线治疗的INTELLECT研究显示，HR为0.34，中位PFS达27.7个月，疾病进展或死亡风险下降66%。虽然目前数据还不够成熟，相信随着时间的推移，疗效数据会进一步提高，也相信它能在早期肺癌患者中会发挥出相应的治疗价值。从目前各种ALK抑制剂的临床研究来看，患者用药时间均较长，对药物长期使用时的安全性和耐受性的要求显得十分重要。因此，选择疗效好，副作用小的ALK抑制剂才能保证患者长期治疗期间的生活质量不受影响，这也是现阶段临床中非常关注的重点话题。早期患者有治愈的机会，他们在使用靶向辅助治疗所需要的时间通常在2-3年以上，所以在进行药物选择时除了考虑疗效好，还要考虑副作用小、安全性好的问题。在晚期患者的研究中，通过间接比较，新一代ALK抑制剂伊鲁阿克的整体不良反应相对于其他ALK抑制剂还是偏低的，它几乎很少出现间质性肺炎，肝脏毒性、血脂升高、水肿等发生率也非常低。基于此，伊鲁阿克在ALK阳性早期肺癌术后辅助治疗的研究同样值得期待和关注。

除此以外，不同ALK抑制剂也在探索可手术和潜在可手术患者中开展新辅助治疗的研究。虽然目前还不够成熟，但是也看到了一些令人鼓舞的小样本研究数据。例如，阿来替尼用于ALK阳性可手术患者的新辅助治疗研究中，病理完全缓解率（pCR）超过了30%；而其他ALK抑制剂开展的新辅助治疗的研究结果也提示患者PFS得到改善，ORR明显提高。所以，早期患者的术后辅助、新辅助治疗都是值得关注的领域，不同ALK抑制剂应加大研究力度，来探索其在早期人群中的治疗效果。

从序贯治疗到联合治疗：能否进一步获益是关键

史美祺教授：一代克唑替尼获批最早，使用时间最长，但因疗效不尽如人意而逐渐退出一线治疗地位，在目前的临床实践中，患者首选二代ALK抑制剂。以往的研究显示，塞瑞替尼、阿来替尼、布加替尼、恩沙替尼等药物研究均证明，一代耐药以后使用二代ALK抑制剂依然可以为患者带来非常好的生存获益。伊鲁阿克也是如此，超过19个月的中位PFS数据在二代ALK抑制剂中的表现名列前茅，甚至和三代洛拉替尼也是旗鼓相当。

二代ALK抑制剂耐药后，如果序贯其他二代或三代ALK抑制剂，从报道的研究数据看，整体生存获益并不惊艳，中位PFS数据多在5-7个月的水平。针对二代ALK抑制剂耐药，后续如何序贯才能带来更佳疗效和更长生存，是“2+3或2+2+3”，还是“3+X”，一直是热点讨论的话题。伊鲁阿克作为新一代ALK抑制剂，也在这个领域开展了一些小样本研究。根据基础研究的数据观察，伊鲁阿克的治疗谱相对较广，对克唑替尼耐药的常见靶点L1196M有非常好的抑制活性，甚至对其他二代、三代ALK抑制剂的常见耐药靶点G1202R也有很好的活性。也正因为此，研究数据显示，其他二代ALK抑制剂耐药后使用伊鲁阿克作为后续治疗的中位PFS达到了8.1 个月，客观缓解率（ORR）为55%，疾病控制率（DCR）为91%，不良事件发生率较低。上述这些数据都体现了伊鲁阿克在临床后续治疗中的价值。因此，二代ALK抑制剂一线使用耐药后，伊鲁阿克是一个值得考虑和推荐的选择。希望未来伊鲁阿克的研究能更丰富，数据更多、更好，尤其期待其在一线治疗成熟的中位PFS数据中有所超越，能够担当起一线治疗ALK阳性NSCLC患者的重任。

此外，临床上也在探索一些联合治疗方案，EGFR突变A+T（抗血管+靶向）治疗方案似乎可以推迟耐药，实现特殊人群的更长获益。但是针对ALK通路的联合治疗是否能给患者带来获益，这一问题尚且存疑，可在临床实践中进一步探索和尝试。但要慎重的是，即便患者存在脑、肝转移，或本身肿瘤负荷非常重，也不应轻易选择联合治疗。大部分ALK阳性患者对靶向治疗敏感，尽管这些患者也可能存在原发耐药，但未必就能通过联合治疗延长生存。在没有更充分的证据和数据支持的情况下，建议尽量不要轻易采取联合治疗的策略。

最后，在做NGS检测时，当发现患者常有伴随突变、合并突变、共存突变，甚至还有V1型、V3型不同亚型，这些存在共存突变/合并突变的患者是否值得进行联合治疗？不同亚型患者对靶点的敏感性不同，在选择相应靶向治疗的时候，是否应进行区别对待，从而精准选择不同的ALK抑制剂？这些都是值得将来去研究探索的方向。

责任编辑：肿瘤资讯-云初
排版编辑：肿瘤资讯-XF

2024年03月19日

段少杰

余干县楚东医院 | 肿瘤科

ALK+NSCLC再添利器