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第四期问题解答与直播回放——XMT-2056初战折戟：如何看待创新疗法不可忽视的安全性风险？

03月15日

作者：余伟杰中国医学科学院肿瘤医院GCP中心

来源：研值圈

2024年2月29日晚7:30，“2023年肿瘤十大‘未’成功临床试验多领域研讨” 活动成功举办第四期——XMT-2056初战折戟：如何看待创新疗法不可忽视的安全性风险？直播间问题解答与回放链接如下。

会议要点

研究：XMT-2056 Ⅰ期临床试验
药物：XMT-2056（STING激动剂类ADC）
适应证：实体瘤
通过临床前研究专家、一线临床医生、医药投资专业人士的多方视角，围绕XMT-2056在早期临床试验的初战折戟进行探讨：
1. 分析了XMT-2056管线Ⅰ期试验失败的可能原因与初始剂量设计的考量因素；
2. 探讨了如何分析临床前研究的安全性数据与如何评估早期临床试验阶段存在的安全性风险；
3. 在安全性问题的考验下，STING激动剂类ADC的开发价值。

直播间问题解答

（解答内容仅代表个人观点）

Q：XMT-2056在Ⅰ期试验中出现的安全性问题是否意味着它的临床前研究存在缺陷？

A：根据Mersana公司披露的临床前数据来看，XMT-2056的临床前研究有独立药理专家审核过，是符合新药开发的独立药理研究的常规流程的，从流程上是没有缺陷的。该试验动物毒理研究的NOAEL（No Observed Adverse Effect Level，无可见有害作用水平）达到了36mg/kg，临床前毒理试验的数据也无问题。

Q：怎么看待动物药理、毒理试验与临床试验安全性的巨大差异性？

A：临床前毒理试验的数据并无问题，但是在临床试验初始剂量下却出现了严重的安全性事件，其背后一个可能的重要原因是动物和人的种属差异。动物与人的种属差异体现在多个方面。首先，人和动物的免疫系统的基因及外部环境的巨大差异，尤其是同时涉及先天免疫和适应性免疫的STING通路激动剂。在2010年到2020年所有FDA批准的药物里，大约5成的药物人体耐受剂量都是远超过动物，但是也存在小部分药物人体耐受剂量远小于动物。最常见的两类药物就是扩血管/缩血管药物以及免疫激动剂。因此，免疫激动剂类药物的动物毒理研究很难反映人体真实耐受剂量。其次，HER2靶点的药物，尤其是ADC药物，动物毒理研究跟人的巨大差异还在于靶蛋白的负荷。ADC稳定存在于血浆里，被细胞内吞后才快速裂解释放出STING小分子。而在正常的动物细胞中没有大量HER2的表达，所以在做毒理研究中释放的STING小分子量其实有限。但入组通常是HER2高表达患者，若是晚期患者其肿瘤负荷可能很大，可能会造成大量的STING激动剂分子在胞内释放，和动物毒理研究差异巨大。这两方面原因都可能造成人和动物安全性的巨大差异。

Q：从投资角度如何看待XMT-2056这款产品呢？

A：从部分投资人的审美上来说，医药的创新最好是步进式的创新，也就是说大多数环节都是比较确定的，在其中某一个环节针对性地进行新的设计，类似于控制变量法，一步一步往前走，每一步都评估一下。但是审视一下XMT-2056，HER2靶点使用了新的表位，采取了很高的DAR值，用聚合物的方式构建连接子，基本上每一个环节全是新的。回过头来分析，首先这个新型聚合物本身会带来各种各样的不确定性；更高的DAR值比较低的DAR值毒性要高；小分子载荷又用了一个新的分子，而且是一个免疫激动剂。从antibody到linker再到payload三个环节全部都引入了新的技术，最后的结果可能就完全不确定了。

Q：需要针对XMT-2056的载荷部分完成独立的药物毒理试验么？

A：从监管层面上，ADC是作为一个完整的产品去做这个安全性研究的，审评机构不要求企业针对载荷部分单独完成毒理试验。在科学性层面上，需要case by case地进行讨论。根据Mersana披露的数据，STING激动剂小分子不可单独成药，因为该小分子渗透性太差，很难进入细胞；而STING通路的靶点在细胞核表面表达，STING激动剂小分子就算血药浓度很高也很难渗透进细胞发挥作用，因此没必要单独针对载荷部分完成单独的毒理试验。但是对于新设计的HER2抗体却值得进行更多的研究，因为抗体的这个设计有很大的复杂性，可能自身也具有免疫原性，同时可能还有脱靶效应，因此抗体部分倒是可以考虑完成单独的毒理试验。

Q：DAR值（药物抗体偶联比）是不是越高越好呢？

A：从一方面来说，新药研发一定要讲平衡，太高不好，太低也不好。但是从另一方面来说，所有的毒性都是和剂量相关的，抛开暴露谈毒性都是耍流氓。理论上说，无论DAR值高到多少，只能反映药物本身活性比较高，毒性比较大，不代表不能找到一个安全给药的剂量。所以XMT-2056最后的重启试验也是一个例子，表明经过Mersana和FDA的复盘分析，认为降低剂量的安全性还是有保障的。

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