中年男性患者，无吸烟史，诊断“原发性支气管肺癌（右上肺 中央型 低分化鳞癌 T4N2M1，IV期 肺内、胸膜转移）”，驱动基因阴性，PD-L1阴性，PS评分1分。一线/二线使用“免疫+化疗/+抗血管”方案治疗，均于2周期后即出现进展。三线治疗使用“卡度尼利单抗+安罗替尼”，后加用“多西他赛”化疗，2周期、4周期后复查CT提示PR，疗效持续稳定，目前PFS已超过10个月，未出现明显不良反应。
病例分享专家
刘进友
主治医师
德克萨斯大学圣安东尼奥健康医学中心访问学者
湖南省医促会肿瘤放疗与放射免疫专业委员会委员
湖南省老年医学学会肿瘤研究与转化分会青年委员
主持国家自然科学基金1项
病史回顾
【患者】王某某，男，52岁。
【主诉】以“咳嗽、胸痛1月余”为主诉入院。
【病例特点】患者于2023年1月因“咳嗽、胸痛1月余”就诊当地医院，查CT示：右肺门旁软组织样密度灶；行支气管镜检查提示：右上叶新生物。无吸烟史，既往史无特殊，否认家族性遗传病史。PS评分1分。全身浅表淋巴结未触及肿大，右肺呼吸音低。
【辅助检查】
（2023.01）CT：1、右上肺门区肿块，最大截面约7.1*5.8cm，考虑肺CA可能性大；双肺多发结节，双侧叶间裂结节及右侧胸膜增厚，右肺门及纵隔多发淋巴结、部分稍大，均考虑转移瘤；2、右侧胸腔积液；3、肝多发囊肿可能性大。
病理：（右上叶新生物）非小细胞癌，HE结合免疫组化倾向低分化鳞癌。
基因检测：驱动基因突变阴性，PD-L1 TPS＜1%。
心脏B超：心包少量积液，左心顺应性减退，收缩功能正常范围。
全身骨扫描、颅脑MRI：未见明显异常。
诊断
原发性支气管肺癌 （右上肺 中央型 低分化鳞癌 T4N2M1，IV期 肺内、胸膜转移）
治疗
【一线治疗】
2023年01月12日、2023年02月09日：外院予“免疫+化疗”方案治疗2周期，具体为“白蛋白紫杉醇+卡铂+帕博利珠单抗”，并予引流胸腔积液+腔内注射“重组人血管内皮抑制素”局部治疗。
2023年03月02日：复查考虑病情进展。
【二线治疗】
2023年03月03日：外院予“免疫+化疗+抗血管”方案治疗2周期，具体为：EP方案+帕博利珠单抗+重组人血管内皮抑制素210mg。
2023年04月24日：查肺部CT示：右上肺肿块，大小约13.8x8.8cm，部分包绕右肺动脉及上腔静脉，考虑肺CA并右上肺不张、阻塞性肺炎、肺内多发转移、右肺门及纵隔淋巴结转移可能性大，胸膜转移待查，右侧胸腔少量积液（见图1）。
肺功能：重度混合性肺通气功能障碍；肺弥散功能中度损害；支气管舒张试验阴性。
疗效评价为PD。
（图1：CT示右上肺肿块，大小约13.8x8.8cm）
【三线治疗】
患者PS评分2分，一般情况欠佳，于2023年05月15日：予“卡度尼利单抗+抗血管”方案治疗，具体为：卡度尼利单抗625mg+安罗替尼12mg。
一周期后患者一般情况改善，PS评分1分，加用多西他赛化疗，于2023年06月06日起：予“卡度尼利单抗+抗血管+化疗”方案治疗，具体为：卡度尼利单抗625mg+安罗替尼12mg+多西他赛120mg。
治疗2周期后复查CT，疗效评价为PR（见图2）。
（图2：治疗2周期后，CT示右上肺肿块较前缩小）
治疗4周期后复查CT，疗效评价为PR（见图3）。
（图3：治疗4周期后，CT示右上肺肿块较前缩小）
2023年12月08日：查肺部CT示：右上肺肿块大小约4.7x3.4cm；余大致同前（见图4）。
2024年01月27日：查肺部CT示：右上肺肿块大小约4.6x3.2cm；余大致同前（见图5）。
患者病情稳定，继续该方案治疗，目前PFS已超10个月。
（图4：复查CT示右上肺肿块大小约4.7x3.4cm）
（图5：复查CT示右上肺肿块大小约4.6x3.2cm，较前稍缩小）
病例点评专家
吴芳
主任医师 教授 博士生导师
美国斯坦福大学医学院访问学者
肿瘤大数据智能化应用湖南省工程研究中心 副主任
主持国自2项，湖南省优青、湖南省卫生健康高层次人才
第三届人民好医生·金山茶花计划（肺癌领域）优秀典范专家
2020/2022年ASCO口头报告、2023年ESMO口头报告
第一/通讯作者在Lancet Oncol、JITC等杂志发表论文
中华医学会肿瘤学分会青年委员会 委员
中国医师协会肿瘤多学科诊疗（MDT）专委会 委员
中国免疫学会肿瘤免疫与生物治疗分会 委员
国家远程医疗与互联网医学中心肺癌专委会 副主委
CSCO青委会常委、非小细胞肺癌、肿瘤生物标志物专委会委员
湖南省医师协会肿瘤医师分会青委会 会长
湖南省老年医学学会肿瘤研究与转化分会 主委
病例点评
近年来，免疫治疗迅速发展，免疫检查点抑制剂尤其是PD-1/L1抑制剂已经改变了NSCLC治疗的格局。然而，有大约一半的患者PD-L1表达为阴性，对PD-1/L1抑制剂治疗的整体响应率更低；亦有部分患者在首次接受免疫治疗时即未出现临床获益，为原发性耐药。如何匹配更合适的治疗方案是临床上亟需被满足的需求。
在此病例中，患者一线、二线接受单免联合化疗及抗血管治疗均于2个月内进展，未得到良好响应，考虑免疫原发性耐药。三线使用卡度尼利单抗联合抗血管及化疗治疗，2周期达到PR，4周期持续PR，截至目前PFS已超过10个月，且治疗过程中未出现明显不良反应，安全性良好。
卡度尼利单抗联合方案在这一案例中的显著疗效为我们带来了一些思考和启发：对于免疫原发性耐药的患者，基于PD-1/L1单抗联合抗血管和化疗的获益尚未明确，双抗是否是克服免疫耐药的新选择？
——NSCLC免疫耐药的机制尚未明确，目前无大样本的成熟数据证明最有效的治疗模式。卡度尼利单抗作为能同时靶向PD-1/CTLA-4的双特异性抗体，一方面有着更高的与PD-1和CTLA-4的结合力，另一方面通过Fc段改造减少了不良反应的发生率[1]，可能成为免疫耐药患者的新选择。
在AK104-208研究中，卡度尼利单抗联合安罗替尼治疗PD-1/L1抑制剂耐药的NSCLC患者，DCR高达100%，显示出良好的抗肿瘤活性和可接受的安全性[2]。双抗的疗效得到了初步的验证。
综上，卡度尼利单抗对于免疫耐药患者的疗效和安全性得到了初步的证实，期待更多临床研究和临床经验数据的支持。双抗的诞生为克服免疫治疗耐药的困境带来了新的希望。目前，仍需要更进一步探索biomarker，以精准筛选获益人群，定制个体化治疗方案。双抗在免疫治疗中的未来也值得更多的期待。
1.Pang X, et al. Cadonilimab, a tetravalent PD-1/CTLA-4 bispecific antibody with trans-binding and enhanced target binding avidity. MAbs. 2023;15(1):2180794.
2.2021 ESMO Abstract#1300P
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