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【超凡联盟】于壮教授：晚期NSCLC一线免疫治疗策略优化与不良事件管理

03月20日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

免疫治疗已在临床上被广泛应用，免疫单药或联合治疗模式是驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的一线标准治疗模式。免疫相关不良事件的管理是保障临床更好应用免疫治疗的基础，优化一线治疗策略并保证其顺利进行是临床上的常见问题。

【肿瘤资讯】特邀青岛大学附属医院于壮教授探讨此类患者一线治疗整体格局及不良事件管理原则。

本期特邀专家—于壮教授

于壮

博士硕士研究生导师

青岛大学附属医院肿瘤内科主任
中国临床肿瘤学会(CSCO)理事
山东省医师协会肿瘤科医师分会副主委
山东省抗癌协会肺癌分会副主委
山东省抗癌协会化疗分会副主委
青岛市抗癌协会化疗分会主委
主持“十二五”重大新药创新项目子课题2项
主持山东省自然基金等省市课题多项
获山东省高等学校科学技术二等奖、青岛市科技进步三等奖
以第一/通讯作者发表SCI论著多篇

化疗增敏免疫治疗，替雷利珠单抗在鳞状/非鳞状NSCLC中表现俱佳

于壮教授：当前对于大部分驱动基因阴性的鳞状/非鳞状NSCLC晚期患者，一线治疗策略普遍采用基于免疫检查点抑制剂（ICI）的治疗模式，包括免疫单药或联合化疗等。免疫单药模式主要基于IMpower110、KEYNOTE-024和KEYNOTE-042等研究结果，主要适用于PD-L1高表达的患者群体。例如，帕博利珠单抗被批准用于PD-L1 TPS≥1%的晚期NSCLC。根据2023版CSCO非小细胞肺癌诊疗指南，对于不同PD-L1表达水平的患者，帕博利珠单抗单药一线治疗的推荐级别有所不同^[1]。研究表明不仅PD-L1高表达患者能够从免疫疗法中受益，对于鳞癌或非鳞癌患者，针对不同组织学类型采取更敏感的化疗方案也可以发挥良好疗效，后续的多项临床研究都采取了免疫联合化疗模式。对于非鳞癌患者，采取联合培美曲塞+铂类的方案，而对于鳞癌患者，则采取联合紫杉醇/白蛋白紫杉醇+铂类的方案。

RATIONALE-304研究是一项III期、多中心、随机、开放研究，旨在评估替雷利珠单抗联合培美曲塞和铂类对比培美曲塞/铂类一线治疗晚期非鳞状NSCLC的疗效和安全性^[2]。截至2020年10月26日，中位随访时间超过16个月，替雷利珠单抗联合化疗组的中位无进展生存期（PFS）为9.8个月，相较于化疗组的7.6个月（HR 0.63），显著降低了37%的疾病进展风险。总生存期（OS）也表现出优势，联合治疗组为21.6个月，而单药治疗组为14.9个月（HR 0.68），死亡风险显著降低了32%。客观缓解率（ORR）达到57.8%，显著优于化疗组的36%，近5%的患者实现了完全缓解（CR）。中位缓解持续时间（DOR）接近11个月，展现出替雷利珠单抗在非鳞癌患者中的显著治疗优势。RATIONALE-307是一项多中心、随机研究，旨在评估替雷利珠单抗联合紫杉醇/白蛋白紫杉醇及卡铂对比紫杉醇及卡铂一线治疗晚期鳞状NSCLC的疗效和安全性^[3]。数据截至2020年9月30日，中位随访18.7个月时，替雷利珠单抗联合紫杉醇/卡铂和白蛋白紫杉醇/卡铂两组的中位PFS分别达到 7.7 个月、9.6 个月，单纯化疗组仅为5.5个月，这一结果明确指出，无论基于何种化疗方案，与替雷利珠单抗的联合治疗都能显著减少疾病进展风险，其中紫杉醇组降低了55%，白蛋白紫杉醇组降低了约57%。在OS（26.1个月 vs. 23.3% vs. 14.0个月）和ORR（74.2% vs. 73.9% vs. 36.0%）方面，联合治疗组相较于单纯化疗组亦表现出显著的优势。结果进一步证实了替雷利珠单抗在晚期鳞状非小细胞肺癌一线治疗策略中的有效性和安全性。替雷利珠单抗在RATIONALE-304/307研究中显示出晚期非鳞癌和鳞癌患者一线免疫联合策略的显著生存优势。值得指出的是，国内自主研发的PD-1单抗替雷利珠单抗在可及性方面具有明显优势，替雷利珠单抗是目前唯一获批了晚期NSCLC一线鳞癌、一线非鳞癌及经治局晚/晚期NSCLC三项适应症且被纳入国家医保目录的PD-1单抗。与进口药物相比，具有显著的疗效、安全性和成本效益优势。

免疫治疗的疗效评估与安全管理：特殊机制与挑战

于壮教授：免疫治疗的疗效评估通常采用RECIST v1.1或irRECIST，主要依据影像学上肿瘤体积的变化判断。免疫治疗的作用机制有特殊性，主要通过激活特异性的肿瘤抗原T细胞，通过细胞免疫反应消灭肿瘤细胞。这与传统细胞毒性药物或靶向治疗的机制不同，因此治疗后的即刻效果不明显。在临床实践中，部分患者在接受治疗的第三或第四个周期才显示出疗效，有些患者治疗初期甚至会出现所谓的“假进展”现象，即肿瘤体积在影像学上略有增大。因此，在开始免疫治疗前，医生、患者及其家属都应做好心理准备，不应过早判断为治疗失败。

能从免疫治疗中获益的患者有望通过免疫治疗的长效作用获得持久生存。同时免疫治疗的特殊机制也可能导致涉及多器官的免疫相关不良事件（irAE），如内分泌器官功能障碍（甲减、甲亢、垂体和肾上腺障碍）、胃肠道问题（腹泻、恶心、呕吐、便秘）、皮肤反应（皮疹）及骨骼肌肉系统问题（关节痛、肌肉痛）。尽管irAE的发生率较低，不应过度担心，但需要密切监测。对于出现免疫相关不良事件的患者，应及时进行评估和干预。一般情况下，如果患者出现二级以上的irAE，建议暂停免疫治疗，并视情况使用糖皮质激素或其他免疫抑制剂。若irAE降至一级以下，且在与患者和家属充分沟通后，可以考虑重启免疫治疗。但如果再次出现irAE，则应永久停用免疫药物。

免疫治疗的关键风险管理：免疫相关间质性肺炎的预防与干预

于壮教授：尽管免疫相关间质性肺炎发生率不高，但在免疫治疗中是重要的死亡风险因素之一，并可在治疗开始后的数小时至24个月内任何时期出现。免疫相关肺炎的预防主要依赖于识别高危患者群体，以指导临床用药策略。高龄（尤其是70岁以上）、体能状态差、有吸烟史、患有肺部疾病（如慢阻肺、肺纤维化）等的患者都可能增加肺炎风险。免疫相关肺炎的诊断主要依赖影像学检查，特别是胸部CT，需与肺部感染、肿瘤进展和放射性肺炎等病症区分。一旦确诊应立即停止免疫治疗，并进行多学科团队（MDT）讨论，制定最佳治疗方案。治疗通常包括糖皮质激素，对于更严重或激素不敏感的病例，可能需要使用甲基强的松龙或英夫利昔单抗等药物。在症状缓解后，可以逐渐减少激素剂量^[4,5]。

对于出现一级免疫相关肺炎的患者，经积极对症治疗后，在充分评估和与患者家属沟通之后，可以考虑重启免疫治疗。然而，对于经历过三级毒性的肺炎患者，建议永久停用免疫治疗。对于二级毒性患者，需进行个体化考虑，通过MDT讨论后做出决策。如果患者在初次治疗中表现出良好反应，且毒性控制后恢复到一级以下，可以考虑重启免疫治疗，建议更换不同类型的免疫治疗药物。免疫相关不良反应可能涉及多个器官，如内分泌器官、胃肠道、皮肤及骨骼肌肉系统，但总体发生率较低。总体上需要注意的关键不良事件包括间质性肺炎、心肌炎和胰腺炎，应重点监测并实施积极干预。

参考文献

[1] CSCO非小细胞肺癌诊疗指南（2023版）
[2] Shun L, et al. 2022 ESMO IO 138P.
[3] Jie W, et al. 2022 ESMO IO 132P.
[4] Voong KR, et al. J Thorac Oncol, 2017, 12(11): S1837.
[5] Zhang C, et al. Ann Palliat Med, 2020, 9(6): 3957-3965.

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-宋淇榕