肝癌起病隐匿，病情发展迅速，很多患者在初诊时就已处于中晚期，进而丧失了根治术手术治疗的机会。对于无法接受根治手术的患者，系统治疗策略的持续优化，尤其是免疫治疗策略的优化，对肝癌患者延长生存、改善生活质量至关重要。为此，以替雷利珠单抗为代表的免疫检查点抑制剂在肝癌一线治疗、围术期治疗等领域积极探索，为进一步丰富晚期肝癌患者的治疗选择带来了新希望。
【肿瘤资讯】特别邀请给到郑州大学第一附属医院的宗红教授，就我国肝癌治疗面临的挑战，以及目前晚期肝癌免疫治疗格局进行分享。
本期特邀专家—宗红 教授
郑州大学第一附属医院、肿瘤科一病区主任
医学博士、硕士研究生导师
中国老年学和老年医学学会精准医疗分会常务委员
河南省研究型医院学会分子肿瘤专业委员会主任委员
河南省抗癌协会大肠癌专业委员会副主任委员
河南省医学会肿瘤医学分会会副主任委员
中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组委员
中国抗癌协会肿瘤麻醉与镇痛专业委员会委员
我国肝癌诊疗依然挑战重重，肝癌系统治疗策略有待持续优化
宗红教授：肝癌是我国常见恶性肿瘤，其发病率在所有恶性肿瘤中排名第4位，是排名第 2 位的肿瘤相关致死病因[1]。以肝切除术为主的外科手术可以达到根治性治疗的效果，目前仍然是肝癌患者获得长期生存的主要手段。但中晚期肝癌患者以及肿瘤负荷大和肝病所致一般情况差的患者无法直接接受根治性手术。因此，肝癌系统治疗策略的持续优化，特别是免疫治疗，对肝癌患者至关重要。目前，肝癌诊疗仍然面临着诸多挑战，例如：
（1）肝癌病因多样且常伴随基础肝病：肝癌的发病机制极其复杂，主要与慢性肝炎、肝硬化、病毒性肝炎（如乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒感染）、酒精滥用、脂肪肝、遗传因素以及环境因素等多种因素有关。通常，肝癌的发展经历慢性肝炎、肝纤维化、肝硬化等阶段，在这些过程中肝细胞逐渐发生癌变。
（2）隐匿发病且确诊时多为中晚期：肝癌初期常常没有明确症状，待发现时已处于中晚期。典型症状包括上腹部不适、食欲减退、体重下降、乏力、黄疸等，但这些症状在早期可能并不明显。因为，多数患者在初诊时已经丧失根治性手术机会。
（3）病情复杂且需平衡获益与风险：晚期肝癌患者常合并有基础肝病，往往伴有肝功能损害、血管侵犯、转移等复杂情况，治疗难度较大。肝癌常常表现为局部复发和远处转移，这使得治疗更具挑战性。同时，肝癌患者常伴有不同程度的肝功能受损，如何在保障疗效的同时维护肝功能成为治疗的难题。
（4）并非所有的肝癌患者都对免疫治疗有反应。因此，需要有效筛选免疫获益人群，而开发有效的可以预测免疫治疗疗效的生物学标志物是一个重要的研究方向。此外，部分患者还可能出现免疫治疗相关不良事件，因此还需要兼顾治疗的安全性，做好相应的不良反应管理，从而实现治疗获益最大化。
晚期肝癌免疫治疗风起云涌，替雷利珠单抗疗效与安全并举实力强劲
宗红教授：我国肝癌患者分期晚、预后差，延长生存是晚期肝癌治疗的最主要目标，而治疗方案的制定需综合多方因素，因此综合治疗在肝癌诊疗中发挥着重要作用。自2007年SHARP研究[2]确立了索拉非尼在肝癌一线治疗中的地位，也开启了肝癌靶向治疗的时代。随着仑伐替尼、多纳非尼一线治疗的获批，肝癌靶向治疗有了更多选择。但单靶向治疗疗效欠佳，无进展生存（PFS）为3.7~7.3个月，总生存时间（OS）为1年左右，客观缓解率（ORR）不足20%[2-4]，晚期肝癌患者的治疗需求远远未被满足。近年来免疫治疗药物的不断涌现，为肝癌综合治疗策略优化带来了新希望。
在一线免疫单药治疗方面，多中心、随机III期临床试验CheckMate-459研究探索了纳武利尤单抗单药治疗晚期肝癌的疗效。结果显示，纳武利尤单抗的中位OS达到16.4个月，相比索拉非尼的14.7个月有所延长，但在统计上并无显著性差异。而纳武利尤单抗组和索拉非尼的ORR分别为15％与7％，中位缓解持续时间（DoR）分别为7.5个月与 5.7个月，中位PFS分别为3.3个月与3.7个月[5]。该试验设计为优效性检验，尽管OS数据未能与索拉非尼组产生显著性差异，但其积极探索为肝癌一线免疫单药治疗带来了助力。
国产药物替雷利珠单抗，亦在一线免疫单药探索方面开展了RATIONALE-301研究。替雷利珠单抗是一种人源化的PD-1单抗，因其Fc段经过基因工程的改构，能够消除抗体依赖的细胞介导的吞噬作用（ADCP效应），从而降低T细胞的耗竭，加强细胞免疫功能。尤其在肝脏等富含巨噬细胞脏器中，替雷利珠单抗对于T细胞激活作用明显，具有更好的抗肿瘤效应。RATIONALE-301研究是一项以中国研究者主导的全球多中心Ⅲ期随机对照研究，其研究结果于2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会以重磅研究 (LBA)形式口头汇报，并于2023年被JAMA Oncololy杂志收录。该研究入组了来自亚洲、欧美等11个国家和地区共计674例不可切除的肝细胞癌患者。结果显示，与索拉非尼相比，替雷利珠单抗单药一线治疗肝细胞癌无论是在长期生存、近期疗效及持久性方面，均有明确优势。在主要终点方面，替雷利珠单抗组与索拉非尼组的中位OS分别为15.9个月和14.1个月（HR=0.85，P=0.0398），证实替雷利珠单抗能为肝癌患者带来长期生存获益[6]。在关键次要终点方面，由独立评审委员会（IRC）评估的ORR达14.3%，将近索拉非尼组（5.4%）的3倍之高，且完全缓解（CR）率是索拉非尼组的近10倍（2.9% vs 0.3%）[6]。这体现了替雷利珠单抗显著的缩瘤效果，其能够有效降低肿瘤负荷，为患者带来更长生存。同时，替雷利珠单抗的中位DoR为36.1个月，意味着一旦获得肿瘤缓解，免疫治疗疗效持久，可延迟肝癌患者疾病进展风险。这也是目前国内外肝癌一线治疗中获得最长DoR的研究结果。
而在保证疗效的同时，替雷利珠单抗也体现了一贯的安全性优势。与索拉非尼相比，替雷利珠单抗≥3级治疗相关不良事件发生率较低 (22.2% vs 53.4%)，不到索拉非尼组的一半，因此具有更好的耐受性。此外，对于肝癌一线治疗，治疗方案对于患者生活质量的影响也是重要疗效评估指标。在2023年美国临床肿瘤学会胃肠癌研讨会（ASCO GI）上，RATIONALE-301研究健康相关生活质量（HRQoL）分析[7]显示，相比于索拉非尼，替雷利珠单抗能够给患者带来更好的生活质量。而RATIONALE-301研究也支持了替雷利珠单抗作为晚期肝癌一线治疗的优选。
在一线免疫联合治疗方面，研究者们也开展多方向的探索，例如免疫联合抗血管生成药物、双免联合以及免疫联合局部治疗。
在免疫联合抗血管生成方面，IMbrave 150研究作为一项全球多中心、随机对照、开放性的 III 期研究，探索了阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗对比索拉非尼一线治疗肝细胞癌的疗效和安全性。研究显示，免疫联合抗血管生成相比索拉非尼可以带来PFS与OS的显著延长 [8]。
ORIENT-32研究是一项全国多中心、随机对照、开放性 III 期研究，比较了信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物对比索拉非尼一线治疗肝细胞癌的疗效和安全性。在该研究中同样看到靶免联合的OS获益显著优于索拉非尼单靶治疗，且死亡风险显著降低43%，中位PFS延长了1.8个月[9]。
LEAP-002研究是一项多中心、随机、双盲III期优效性研究。其优效性假设为帕博利珠单抗联合仑伐替尼治疗肝癌患者的疗效要优于仑伐替尼单药，研究的主要终点为PFS和OS。结果显示，与仑伐替尼单药治疗相比，帕博利珠单抗联合仑伐替尼组的OS和PFS虽有改善趋势，但却未能达到预先设置的优效结果，不具有统计学显著改善意义[10]。虽然该研究以失败而告终，但在临床上亦有一定的应用价值，特别是联合经导管动脉化疗栓塞（TACE）治疗。
CARES-310研究是一项全球多中心、随机对照III期临床试验，旨在比较卡瑞利珠联合阿帕替尼对比索拉非尼一线治疗肝细胞癌的疗效和安全性。研究结果显示，联合治疗组中位PFS达到5.6个月，而索拉非尼单药组仅为3.7个月，可使疾病进展或死亡风险降低48%。同时，联合治疗组1年OS率达76.5%，中位OS达22.1个月，可降低死亡风险38%[11]。
COSMIC-312研究是卡博替尼联合阿替利珠单抗对比索拉非尼治疗晚期肝细胞癌的多中心、开放性、随机III期研究。其结果显示，尽管联合治疗组的中位PFS优势明显，但中位OS没有改善，未达到预先设定的统计学终点[12]。
BGB-A317-211研究则探索了替雷利珠单抗联合仑伐替尼在晚期肝细胞癌患者中治疗获益。该研究结果于2022年欧洲肿瘤内科学会免疫肿瘤学大会（ESMO IO）上公布。该研究入组患者贴近临床实际，聚焦中国人群。研究的有效性分析集共62例患者，独立评审委员会（IRC）和研究者确认的ORR分别为38.7%和41.9%，疾病控制率（DCR）分别为90.3%和85.5%；中位PFS分别为9.6个月和8.5个月；IRC和研究者评估的中位DoR未达到；IRC和研究者评估的出现靶病灶缩小的患者分别占74.2%和80.6%；IRC和研究者评估的6个月无事件率分别为86.9%和70.7%。同时该研究提示，替雷利珠单抗联合仑伐替尼一线治疗肝癌安全性良好， 3级及以上不良事件发生率为28.1%，治疗相关的严重不良事件发生率仅为9.4%[13]。
在双免治疗方面，亦开展了不少研究。例如，HYMALAYA研究便是一项曲美木单抗联合度伐利尤单抗一线治疗不可切除肝细胞癌的III期、随机、开放标签、多中心研究。结果显示，与索拉非尼单药治疗组相比，曲美木单抗联合度伐利尤单抗组（STRIDE组）的PFS无改善，但OS显著延长，由13.77个月提高到16.3个月 [14]。此外，CheckMate-9DW研究也积极探索了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗在肝癌一线治疗中的应用价值。双免方案免疫单药非直接比较未显示明显的疗效优势（度伐利尤单抗单药的OS为16.56个月），但双免方案的严重不良事件及与免疫治疗相关不良事件发生率却显著高于免疫单药方案，提示免疫双药方案未必比免疫单药方案更优。而在我国，药物的可及性及经济负担也在一定程度上阻碍双免方案的临床应用。
在免疫联合局部治疗方面，基于局部治疗在肝癌综合治疗中扮演的重要角色，部分研究尝试将局部治疗与系统治疗相结合，以期进一步扩大患者综合治疗增益，如EMERALD-1研究（度伐利尤单抗+贝伐珠单抗+TACE）、LEAP-012研究（帕博利珠单抗+仑伐替尼+TACE）、TALENTACE研究（阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+TACE），其展现出了更好的ORR（50%~60%不等），为转化治疗的患者带来新的机会。
对于肝癌经治患者，替雷利珠单抗也进行相关探索。RATIONALE-208研究，即替雷利珠单抗治疗二线及后线不可切除肝细胞癌的全球、多中心、II期注册临床研究于2021年世界胃肠道肿瘤大会（ESMO WCGI 2021）上正式公布。相较于其他PD-1单抗，RATIONALE-208研究中患者的基线情况更差，≥3线治疗患者的比例高达45%，但其结果显示二线患者ORR为13.8%，二线及后线患者中仍然可以实现完全缓解（CR）。其在深度缓解的同时还能持续缓解，替雷利珠单抗治疗12个月DoR率为79.2%，近80%客观缓解患者持续缓解时间超过1年[15]。这反映了替雷利珠单抗一旦起效，不易耐药，抗肿瘤作用稳定而持久。经酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗的患者，替雷利珠单抗单药治疗中位OS为14.5个月。同时，替雷利珠单抗在经治晚期肝癌患者中不仅疗效佳且安全性好，≥3级治疗相关不良反应发生率仅为14.5%，处于同类研究较低区间且没有死亡事件发生。
基于RATIONALE-208研究数据，替雷利珠单抗获国家药品监督管理局批准，并获得《原发性肝癌诊疗指南》、CSCO指南等多项权威指南/共识共同推荐，用于治疗至少经过一种系统治疗的肝细胞癌患者。
积极布局围术期探索更广泛临床价值，替雷利珠单抗数据亮眼前景可期
宗红教授：基于替雷利珠单抗在晚期肝癌一、二线及后线治疗中的可喜疗效，目前由诸多研究者尝试将其前移至围术期。
在新辅助治疗领域，在2022年ESMO大会上，中山大学附属第一医院匡铭教授团队展示了非随机对照的II期TALENT研究的初步结果，探索了复发肝癌术前新辅助应用替雷利珠单抗或联合仑伐替尼的疗效。11例复发性肝癌患者完成2个周期替雷利珠单抗单药新辅助免疫治疗，ORR为18.2%，术后病理结果显示1例患者达到病理学完全缓解（pCR），1例患者的病理坏死率为85%。上述数据提示，替雷利珠单抗新辅助治疗复发肝癌患者具备较好的安全性和疗效[16]。目前TALENT研究仍在开展中，期待进一步结果公布，并为复发性肝癌的围术期治疗提供了新的思路和方向。
在2023年ESMO大会上，一项替雷利珠单抗联合立体定向放疗新辅助治疗可切除肝细胞癌患者的Ⅰb期研究，率先探索了放疗联合免疫治疗用于早期可切除肝癌细胞新辅助治疗的价值。该项试验旨在明确该联合方案的安全性及可行性，为后续更大规模的治疗奠定基础。现有数据显示[17]，入组的20例患者全部在预期时间内完成根治性手术治疗，未因新辅助治疗失去手术机会。在中期分析报告中观察到较高的肿瘤客观缓解率和病理缓解率，初步证实了免疫治疗联合放疗新辅助治疗的可行性，期待未来开展更大样本的Ⅱ、Ⅲ期临床研究。
在2023年ASCO大会上，天津医科大学肿瘤医院宋天强教授团队公布了替雷利珠单抗联合仑伐替尼在伴高复发风险的可切除肝癌围术期治疗的探索结果[18]。研究者在伴高复发风险肝癌患者的术前和术后分别予以替雷利珠单抗联合仑伐替尼的新辅助治疗和辅助治疗，研究结果发现术后的pCR率高达17.6%，主要病理缓解（MPR）率达35.3%，未发生3级及以上的不良反应。替雷利珠单抗联合治疗多方应用及探索所表现出的令人鼓舞的疗效和安全性，将进一步推动可切除高复发风险肝癌的围术期治疗研究进展。
同时，2023 ESMO大会上天津医科大学肿瘤医院宋天强教授发表的一项Ⅱ期前瞻性研究[19]，深入探讨了影响替雷利珠单抗单药或联合仑伐替尼治疗疗效的因素，并对患者进行准确筛选，以期进一步提高该新辅助治疗方案的安全性及有效性。研究纳入的50名患者在接受替雷利珠单抗治疗后，根据mRECIST进行肿瘤评估。达到部分缓解（PR）或疾病稳定（SD）的患者将直接进行手术切除，术后应用替雷利珠单抗辅助治疗；而达到疾病进展（PD）患者则需接受替雷利珠单抗联合仑伐替尼治疗，随后再根据患者身体状况及肿瘤退缩情况进行手术切除，术后应用替雷利珠单抗联合仑伐替尼辅助治疗。主要终点为MPR（肿瘤坏死>70%），次要终点是1年及2年无病生存（DFS）率、ORR、手术延迟率（从最后一个新辅助治疗周期结束到手术的时间>28天）及安全性。本研究设计方案的公布，充分体现了替雷利珠单抗在肝癌新辅助领域的持续探索与创新，期待该研究数据的公布，为肝癌新辅助治疗方案增添新选择。
在术后辅助领域，在2023 年ESMO大会上公布了一项替雷利珠单抗联合α-干扰素辅助治疗合并微血管侵犯肝细胞癌患者的研究结果[20]。该研究结果显示，联合治疗组和主动监测组1年无复发生存（RFS）率分别为75.0%（95%CI为50.0%~88.7%）和50.0%（95% CI为22.9%~72.2%）。在安全性方面，未见到严重不良反应。上述数据提示，替雷利珠单抗联合α-干扰素辅助治疗在合并微血管侵犯的肝细胞癌展现出了良好的初步疗效和可控的安全性。此外，BGB-A317-2008研究（TACE序贯替雷利珠单抗）和BGB-Sitra-2001研究（替雷利珠单抗联合Sitravatinib）结果也值得期待。相信未来随着进一步数据的更新与公布，将为未来肝癌患者术后辅助治疗个体化需求提供更为丰富的选择！
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