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“双百”合璧｜Othman Al-Sawaf教授：替雷利珠单抗联合泽布替尼或可突破RT患者的治疗瓶颈

2024年03月07日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

Richter转化（RT）的临床表现多样，通常包括淋巴结肿大、发热、体重减轻、夜间出汗等症状。由于RT的生物学行为与DLBCL相似，其治疗策略也通常参考DLBCL的标准治疗方案。然而，RT患者的预后通常较差，对传统DLBCL治疗方案的反应率较低，且治疗后复发率较高。因此，研究者需要探索新的治疗策略。科隆大学医院的Othman Al-Sawaf教授牵头开展了一项开放标签、前瞻性、多中心2期临床研究（RT1研究）。该研究将替雷利珠单抗联合泽布替尼治疗6个周期后RT患者的ORR与预先设定的基准ORR 40%进行对比。其结果于近期发表在国际顶级期刊Nature medicine上。【肿瘤资讯】特别邀请该研究的主要研究者Othman 教授围绕RT1研究的主要研究结果以及未来的探索方向展开探讨，详情如下。

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RT患者亟需疗效和安全性双优的治疗方案

Othman 教授：RT是一种罕见且严重的淋巴造血系统疾病，主要是指慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）发生侵袭性组织学转化，大多数会转化为弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。据多方数据显示，约有3%~10%的CLL患者可能会发生RT，其中多数患者存在高危细胞遗传学特征或既往接受过多线治疗，尤其是化疗。与CLL患者相比，RT患者的预后更差。

目前，在临床实践中，RT的治疗策略主要参考 DLBCL的治疗方案。DLBCL常用的一线治疗方案包括R-CHOP和EPOCH-R，这2种方案也可作为RT患者的标准治疗方案。

RT目前的治疗难点在于发生转化的CLL患者多为老年患者，不适合R-CHOP治疗或无法耐受高强度化疗。因此，对于RT患者，R-CHOP或高强度化疗的有效性和可行性都非常有限。

免疫检查点抑制剂联合新一代BTKi或可打破RT患者的治疗困境

Othman 教授：对于部分RT患者，尤其是老年或身体状况较差的患者，传统的R-CHOP或剂量调整的ECHOP-R疗效并不理想。因此，患者亟需耐受性和疗效双优的治疗方案。

PD-1作为免疫检查点受体，可与肿瘤微环境中的 PD-L1连接后向T细胞传递抑制信号。PD-1抑制剂可通过阻断PD-1或PD-L1靶点从而重新启动激活人体免疫功能。既往研究表明，虽然免疫检查点抑制剂在侵袭性淋巴瘤如RT中显示出一定的疗效，但无法控制CLL的病情进展。因此，可能需要联合治疗以同时控制RT的侵袭性和惰性部分。BTKi已成为CLL治疗的基石，并显示出良好的长期疗效。然而，使用BTKi单药治疗RT只能实现短期的疾病控制。根据以上发现，免疫检查点抑制剂联合BTKi或可为RT患者带来更大的生存获益。

2期RT1研究纳入了59例RT患者，中位年龄为67岁。22例 (45.8%) 患者的ECOG体能状态为≥1，中位累积疾病评定量表 (CIRS) 评分为4。鉴于患者的基线特征以及其对传统化疗的耐受性不佳，研究者决定采用PD-1抑制剂替雷利珠单抗联合新一代BTKi泽布替尼进行治疗。PD-1抑制剂替雷利珠单抗可以重新激活患者的免疫系统，以对抗RT的侵袭性部分。另外，替雷利珠单抗的安全性卓越。PD-1抑制剂替雷利珠单抗已在数千名患者中广泛应用，尤其是在东亚患者群中。因此，研究者已经积累了大量关于该药耐受性和安全性的数据，而且通过分析发现，免疫相关不良事件（AE）发生率较低。

新一代BTKi泽布替尼具有高度选择性和高效的抑制活性，能够最大程度地减少脱靶抑制，降低临床上AE的发生率。考虑到研究中多数患者身体状况较差，泽布替尼治疗不仅可以为患者带来长期生存获益，还可以有效减少患者出现其他BTKi治疗中观察到的与心血管相关的毒性反应的风险。而对于复发/难治性（R/R）患者，泽布替尼在疗效和安全性方面的优势同样显著。

基于以上发现，RT1研究探索了PD-1抑制剂替雷利珠单抗和新一代BTKi泽布替尼联合治疗在RT患者中的疗效和安全性。

替雷利珠单抗联合泽布替尼治疗RT的疗效持久和安全性优异

Othman 教授：在临床实践中，RT的治疗仍是一个具有挑战性的难题。尽管未来我们还需要不断改进针对RT的治疗方案，但目前在RT1研究中，已有约60%的患者在接受替雷利珠单抗和泽布替尼联合治疗后获得缓解，远超既往化疗单独治疗后的约40%的缓解率。此外，该联合方案还可避免化疗引发一系列的毒性反应，为患者提供更安全的治疗。

RT1研究结果显示，在6个周期的诱导治疗后，58.3%的患者获得了缓解，且治疗相关毒性反应较少。常见的血液学毒性反应包括中性粒细胞减少和贫血，这些AE在RT的治疗中较为普遍。而常见的非血液学毒性反应包括感染，这与该阶段患者的免疫系统受损有关。此外，仅有2~3例患者在接受治疗后出现了轻度自体免疫相关AE。基于以上研究结果，替雷利珠单抗联合泽布替尼治疗方案的有效性和安全性均良好。

图片1.png 图1.患者的缓解情况

另外，在RT1研究中，患者的缓解持续时间也非常可观。研究的中位无进展生存期（PFS）为11个月左右，即可实现近1年的疾病控制。不仅如此，患者的总生存期（OS）结果也令人鼓舞。在既往的研究中，RT患者的中位OS仅6~8个月，而在RT1研究中，12个月OS率可达65.7%。RT1的研究结果证实了替雷利珠单抗联合泽布替尼治疗方案能够给RT患者带来更大的生存获益。

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图2.次要疗效终点的K-M分析

三药联合方案可能会进一步改善RT患者的预后

Othman 教授：在未来，研究者将继续对RT1研究的患者进行随访，以深入了解替雷利珠单抗和泽布替尼联合方案的缓解持续时长以及患者的长期治疗结局。此外，研究者也在探索RT患者的二线治疗情况。目前研究的随访时间约1年，未来将持续进行随访，以搜集更多数据。

除两药联合治疗外，研究者还将进一步调整RT的治疗方案。未来可能会尝试加入第3种药物，即新一代BCL-2抑制剂Sonrotoclax。近期，我们开展了一项新的临床研究，旨在探索RT患者采用替雷利珠单抗联合泽布替尼和Sonrotoclax方案治疗的疗效和安全性，该研究已经入组了约20例患者。我们希望三药联合方案能够进一步提高RT患者的缓解率，为患者带来更大的临床获益。

专家简历

Othman Al-Sawaf

德国科隆大学医院的血液学家和内科肿瘤学家
德国CLL研究组(GCLLSG)的研究医师
他在德国亚琛工业大学医学院学习医学，并于2016年加入科隆大学医院Michael Hallek教授内科一科。自2020年以来，他是伦敦弗朗西斯·克里克研究所和伦敦大学学院癌症研究所的访问科学家
他在多项全国和全球I-III期试验中担任协调医师和主要研究者。除了临床试验工作外，他还致力于研究癌症进化和代谢的原理。他研究方向主要是发现和发展临床肿瘤学新治疗策略

责任编辑：Cherry
排版编辑：guangli