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【超凡联盟】耿庆教授：非小细胞肺癌手术治疗趋于微创化，靶向/免疫治疗助力早期患者更优获益

04月08日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

非小细胞肺癌（NSCLC）精准治疗是肿瘤领域的热点探索方向，随着靶向治疗、免疫治疗等创新治疗手段在晚期NSCLC中取得成功，研究者们开始着眼于靶向治疗、免疫治疗在NSCLC围术期中的应用。2023年NSCLC围术期治疗取得大丰收，多项III期研究报告了最新结果。【肿瘤资讯】特邀武汉大学人民医院耿庆教授分享NSCLC围术期治疗进展，并探讨仍未被满足的临床需求。

本期特邀专家—耿庆教授

耿庆

医学博士、美国博士后，一级主任医师/教授，博士生导师

武汉大学人民医院党委常委、副院长
武汉大学人民医院胸外科（国家重点临床专科）主任
国务院政府特殊津贴专家；湖北省有突出贡献中青年专家
中国研究型医院学会胸外科分会副主任委员
海峡两岸医药卫生交流协会胸外科分会常委
中华医学会胸心血管外科学分会委员
中华医学会肿瘤学分会委员
中国抗癌协会食管癌专业委员会委员
湖北省医师协会胸外科分会副主委
湖北省医学会胸心血管外科分会常委
国家医学考试中心全国医师资格考试试题开发专家委员会委员

手术治疗趋于微创化、精准化，围术期综合治疗为患者带来更多获益

耿庆教授：早期可切除I-III期NSCLC的主要治疗手段仍然是外科手术，主要治疗手段包括肺组织的解剖性切除及区域淋巴结清扫。解剖性切除包括肺叶切除、楔形切除、肺段切除和全肺切除。区域淋巴结的清扫可能至少包括3站肺门淋巴结和3站纵隔淋巴结。目前，在国内外，基于电视辅助胸腔镜（VATS）的手术是目前较安全且合理的手术方式，已经成为主流手术形式，占比约为70%-80%，已获得较广泛的应用。一项纳入7726例中国 NSCLC 患者的回顾性研究发现，与开放式肺叶切除术相比，VATS肺叶切除术具有更好的围手术期结局。根据国家癌症中心肺癌统计数据，2005年至2014年期间，接受手术治疗的肺癌患者占比为47.4%。在过去10年间（2005-2014），VATS的临床应用呈增加趋势（2005年<5% vs. 2014年34.4%）。据估计，2016-2019年中国肺癌患者VATS采用率高达80%^[1]。这种更加微创的治疗手段为早期肺癌带来了更小的创伤、更好的治疗结局，包括生活质量和生存获益。

除了手术方式的发展和进步之外，随着进入精准治疗时代，早期肺癌围手术期靶向、免疫治疗领域也取得了较快发展。其中在靶向治疗领域，ADAURA研究2023年公布了5年随访结果，接受手术后的EGFR突变患者接受辅助化疗±辅助奥希替尼治疗患者的5年OS率近90%。2023年ESMO大会上，ALINA研究公布了ALK阳性患者接受辅助阿来替尼也取得阳性结果。总体上，驱动基因阳性备受关注的两大靶点的辅助靶向治疗先后取得进展，我们期待更多临床研究进展、新型药物进展以及新辅助、辅助靶向治疗领域的研究进展。对于驱动基因阴性早期肺癌患者，免疫治疗的发展较为迅速，III期AEGEAN、Neotorch、KEYNOTE-671、RATIONALE-315、CheckMate-77T研究在2023年陆续公布阳性结果，免疫治疗用于术前新辅助+术后辅助的“夹心饼”治疗模式得到多项研究结果的充分证实，期待免疫治疗在真实世界中为早期肺癌带来切实的获益。

替雷利珠单抗引领国产创新药物发展，围手术期免疫治疗仍有诸多未解之谜

耿庆教授：在医药领域，国产创新药物发展迅速，可以说毫不逊色于进口药物，特别是近年来，越来越多国产药物不断取得突破，寻求出海，申请于海外国家上市。其中，替雷利珠单抗可称国产创新药的领军者之一。

2023 ESMO大会中RATIONALE-315研究首次重磅公布^[2]，2024 ESMO Virtual Plenary大会及2024 ELCC大会上分别公布EFS结果和手术结局相关结果。RATIONALE-315是在中国人群中开展的大型III期临床研究，旨在评估替雷利珠单抗或安慰剂+化疗新辅助治疗序贯替雷利珠单抗或安慰剂辅助治疗用于可切除II-IIIA期NSCLC患者的疗效和安全性。结果显示，替雷利珠单抗+化疗组和化疗组的手术率分别为84.1% vs 76.2%，联合治疗不影响后续患者手术的安全性和可行性。疗效方面，与化疗相比，替雷利珠单抗+化疗明显改善患者MPR率和pCR率，MPR率和pCR率分别达到56.2%和40.7%，对比化疗组分别提升了35%和41%，在传统化疗时代，pCR率仅有约5%。生存方面，替雷利珠单抗+化疗组对比化疗组达到EFS主要终点，EFS HR为0.56，显著降低患者疾病进展/复发/死亡风险达44%，首次OS分析显示出良好的OS延长趋势（HR=0.62）。免疫治疗为早期肺癌患者真正带来了治愈希望，包括替雷利珠单抗在内的多种免疫疗法为临床实践中患者的治疗带来了多种选择。

作为国产药物，替雷利珠单抗具有更多优势：首先，这项III期研究针对中国人群开展，临床研究更符合中国人群特点和中国临床实践情况。其次，国产药物进入医保后性价比更高，包括替雷利珠单抗在内多种药物已进入国家医保目录，对中国患者来说是福音。

除了以上突破和进展，围术期免疫治疗的临床应用仍存在未能解答的问题。免疫治疗在临床实践中实则应用较为成熟，在早期治疗领域积累的经验相对较少，而早期肺癌免疫治疗的临床管理不同于晚期，涉及到手术治疗和术后免疫治疗的个体化管理，需要根据个体患者情况进行精准管理。此外，生物标志物指导的免疫治疗需要进一步探索，有效的预测生物标志物可精准指导免疫治疗获益人群，可为患者带来更多获益。期待生物标志物相关的更多探索，以给患者提供个体化、精准化治疗。

免疫治疗助力早期肺癌患者获益，“夹心饼”可能是围术期更优模式

耿庆教授：不同于化疗和靶向治疗，免疫治疗在肿瘤治疗领域是一类全新治疗手段。化疗通过传统细胞毒药物的作用杀死肿瘤细胞，而免疫治疗则是通过恢复或改善机体肿瘤免疫系统，通过细胞免疫功能杀死肿瘤细胞。而术前的新辅助免疫治疗主要通过激活肿瘤免疫应答发挥免疫系统杀伤肿瘤细胞的作用，以期在术前减少肿瘤体积并尽早消除微转移病灶，从而减小肿瘤体积，同时尽早消除微转移病灶，达到降期效果。

而新辅助免疫治疗与化疗的联合使用，则可达到更好的疗效。化疗的细胞毒作用可刺激新抗原的产生，而诱导免疫原性肿瘤细胞死亡。另外，化疗也可消除免疫抑制细胞，例如调节性T细胞和骨髓源性抑制细胞。因此，免疫联合化疗具有协同抗肿瘤作用，多项临床研究也证实了这种协同杀伤肿瘤细胞的作用。此外，手术过程中，机体的一些免疫反应信号通路可能被破坏，而导致术后机体处于免疫抑制状态，因此术后给予免疫治疗可一定程度提高抗肿瘤能力，帮助机体清除残留微转移病灶^[3]。

目前在临床实践中，新辅助免疫治疗和辅助免疫治疗都已获批，对于可切除的NSCLC患者，如果不存在免疫治疗的禁忌症，推荐采取新辅助免疫联合化疗来进行降期，并在术后结合实际情况予以辅助免疫治疗。我认为，在患者身体条件、经济条件允许的前提下，这种“夹心饼”围术期治疗模式可能是更好的治疗模式。当然，在临床实践中，我们还需要考虑患者病情的复杂性，制定最合适的个体化治疗方案。

参考文献

[1] Chen P， Liu Y， Wen Y， Zhou C. Non-small cell lung cancer in China. Cancer Commun （Lond）. 2022 Oct;42（10）:937-970. doi: 10.1002/cac2.12359. Epub 2022 Sep 8. PMID: 36075878; PMCID: PMC9558689.
[2]Dongsheng Yue，et al. LBA58 - Pathological response to neoadjuvant tislelizumab （TIS） plus platinum-doublet （PtDb） chemotherapy （CT） in resectable stage Ⅱ-ⅢA NSCLC patients （pts） in the phase Ⅲ （Ph3） RATIONALE-315 trial. 2023 ESMO.
[3] Vansteenkiste J， Wauters E， Reymen B， Ackermann CJ， Peters S， De Ruysscher D. Current status of immune checkpoint inhibition in early-stage NSCLC. Ann Oncol. 2019 Aug 1;30（8）:1244-1253. doi: 10.1093/annonc/mdz175. PMID: 31143921.

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-IRIS

04月09日

仲美玲

沭阳县中心医院 | 肿瘤内科

好好学习天天向上

04月09日

周晓灿

南京医药股份有限公司第一药店

肺癌在靶向治疗和免疫治疗方面取得长足进展，值得大家学习。

04月09日

于永江

荣成市人民医院 | 放射治疗科

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