近年来，以免疫检查点抑制剂（ICI）为主的免疫治疗成为多个癌种的主要治疗手段，特别是在肺癌和消化道肿瘤领域取得了令人瞩目的疗效。而对于免疫治疗优势人群的筛选目前仍然是一个热点讨论的话题。其中，高微卫星不稳定（MSI-H）/错配修复缺陷（dMMR）用于预测免疫治疗在实体瘤中的疗效成为了业界关注的焦点。
日本国立癌研医院 高级访问学者
北京癌症防治学会胃癌防治青年委员会常务委员
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专委青年委员、肿瘤外科委员会委员
中国医师协会结直肠肿瘤MDT专委会青年委员
中国抗癌协会头颈肿瘤整合康复专委会委员
中国老年保健协会老年医学分会常务委员
长期以来从事消化道肿瘤的综合治疗，以第一作者发表15余SCI
多次参与ASCO和ASCO-GI及国内会议交流
CSCO化疗安全管理大赛第一名，个人风采奖
主持一项青年成长课题，参与2项国自然课题和2项重大课题的研究，
撰写中国胆管肿瘤多学科综合治疗专家共识以及2023人卫出版社《结肠癌肿瘤学》
2015年《新英格兰医学杂志》上发表的帕博利珠单抗在pMMR实体瘤、dMMR肠癌及其他瘤种的尝试，验证了MSI-H患者能从ICI治疗中受益，开启了PD-1/PD-L1抑制剂在MSI-H实体瘤的探索之旅。后续大量临床研究证实MSI-H/dMMR实体瘤患者接受ICI治疗时有显著获益，其不仅在后线治疗取得了良好的疗效，在一线、围术期治疗中也区别于传统的化疗（联合靶向治疗）。因此多项国内外指南推荐晚期实体瘤患者接受免疫治疗前应检测MSI状态。
然而，目前免疫治疗在MSI-H实体瘤中仍存在许多未被满足的临床需求和争议，例如针对不同分期的患者的个性化管理，免疫治疗方案的选择等。【肿瘤资讯】特邀解放军总医院的苟苗苗教授系统梳理了目前关于胃癌和结直肠癌这两种MSI-H发生率较高且针对MSI-H免疫治疗探索较多的消化道肿瘤治疗进展，旨在明确已知和争议。本篇主要聚焦MSI-H/dMMR胃肠肿瘤围术期治疗。
可切除胃癌
新辅助治疗
对于可手术的局部晚期胃癌新辅助治疗目前有2项针对MSI-H患者的免疫治疗研究探索。GERCOR NEONIPIGA研究是新辅助纳武利尤单抗联合伊匹木单抗和辅助纳武利尤单抗治疗局部MSI-H/dMMR食管胃腺癌 (OGA)的II期研究，该研究共纳入32例dMMR/MSI-H胃/EGJ腺癌。治疗方案为新辅助纳武利尤单抗240 mg（每2周1次，共6次）和伊匹木单抗1mg/kg（每6周1次，共2次），序贯手术及纳武利尤单抗480mg辅助治疗（每4周1次，共9次）。其中29例患者接受了手术，均达到R0切除术，17例(58.6%；90% CI, 41.8~74.1) 达到病理完全缓解（pCR）。3例未手术（2例拒绝手术，1例有远处转移）达到内镜下完全缓解，活检无肿瘤残留。手术相关不良事件（AEs）发生率为55%(1例术后死亡)[1]。另外一项为2023年ASCO GI公布的INFINITY研究，这项研究是替西木单抗联合度伐利尤单抗作为MSI-H可切除cT2-4/anyN/M0胃或胃食管交界部腺癌（GAC/GEJAC）患者新辅助治疗的多中心、单臂、多队列Ⅱ期试验，患者接受12周的单次高剂量替西木单抗300 mg，以及度伐利尤单抗1500 mg q4w（T300/D）治疗共3个周期，随后进行手术（队列1）。其中18例GAC/GEJAC患者被纳入队列1，15例可评估患者中有14例接受手术切除（1例疾病进展未行手术）。pCR率为60%（9/15），主要完全病理缓解（活细胞<10%）率为80%[2]。这两项研究进一步证实了对于MSI-H可切除胃癌患者使用双免新辅助治疗可获得较高的病理缓解率。
术后辅助治疗
对于MSI-H胃癌的术后辅助化疗目前仍然存在争议。2017年对MAGIC研究的探索性分析中发现，在MSI-H患者中接受辅助化疗相比单纯手术生存获益更差。2018年CLASSIC研究的事后分析中再一次证实了MSI-H患者接受奥沙利铂为主的术后辅助方案并不获益。2019年一项荟萃分析纳入MAGIC、CLASSIC、ARTIST和 ITACA-S 4项临床研究，同样证实了MSI-H患者术后辅助化疗相比单纯手术并未提高患者生存获益[3]。但是在另一项韩国团队回顾性的分析中发现，162例MSI-H的患者中接受辅助化疗的患者总生存（OS）和无病生存（DFS）比单纯手术的患者获益更多。但是由于该研究样本量较少结果仍然存在局限性。
目前在胃癌辅助免疫治疗阶段只有ATTRACTION-5结果的公布，但研究并未根据患者MSI状态进行亚组生存分析。食管癌中术后辅助纳武利尤单抗的CheckMate 577研究入组了71%的腺癌患者以及40%的GEJ患者，可以看到DFS亚组分析在这部分人群中辅助纳武利尤单抗的获益趋势，但也未针对MSI状态进行进一步的亚组分析[4]。因此，目前MSI-H胃癌术后辅助治疗无论是化疗还是免疫治疗仍未有确定答案。
围术期治疗
随着免疫治疗在胃癌围术期阶段的探索，免疫联合化疗模式在可切除胃癌围术期治疗中进行了一系列尝试。2022年ASCO公布的DANTE研究探索了围手术期FLOT联合阿替利珠单抗治疗食管胃腺癌的有效性和安全性，围手术期治疗阶段在化疗中加入阿替利珠单抗可以达到更优的降期效果和更高的pCR率（24% vs 15%）。其中23例MSI-H人群获益更为显著（63% vs 27%）[5]。后续在2023年ESMO上公布的KEYNOTE-585[6]和MATTERHORN[7]两项研究分别探索了PD-1抑制剂（帕博利珠单抗）和PD-L1抑制剂（度伐利尤单抗）联合化疗在胃癌围术期的疗效，在两项研究的亚组分析中均可以看到MSI-H和MSS人群在免疫治疗加入后提升了pCR率，且MSI-H人群获益更多。从KEYNOTE-585研究结果可以看到，不论是主队列（Pembro+XP/FP）还是FLOT 队列（Pembro+FLOT），pCR的获益并没有转化为EFS和OS的差异。而针对pCR获益更高的MSI-H人群中，2023年ESMO公布的主队列和主队列+FLOT队列的EFS和OS亚组分析在MSI-H人群中相比MSS人群均显示了更高的获益趋势，随后在今年ASCO GI公布的FLOT队列无MSI-H人群的亚组生存分析[8]。MATTERHORN研究目前并无EFS或OS的数据报道，我们期待未来生存数据的公布以及MSI-H人群的疗效。
综上所述，在可切除胃癌围术期免疫治疗阶段，2项II期研究均证实了新辅助双免疫治疗在MSI-H人群的pCR率获益，而围术期免疫治疗以及辅助免疫治疗模式在MSI-H人群的疗效尤其是生存获益还需要更多数据及大样本研究的验证。
可切除结直肠癌
新辅助治疗
对于可切除肠癌新辅助免疫治疗，PD-1抑制剂纳武利尤单抗进行了一系列新辅助治疗研究探索。从NICHE1到NICHE3[9-11]，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗或联合LAG-3抑制剂Relatlimab新辅助治疗dMMR结直肠癌均取得了优异的病理学缓解疗效。所以对于dMMR早期结肠癌患者，新辅助免疫治疗有望成为替代化疗用于dMMR结肠癌患者的标准治疗方法。同时，免疫治疗对于dMMR早期结肠癌患者提供了非手术监测方法的可能性。PICC研究是全球首个报道的术前使用抗PD-1单克隆抗体单药或联合COX-2抑制剂治疗dMMR/MSI-H的局部进展期结直肠癌患者的前瞻性临床试验[12]。特瑞普利单抗联合塞来昔布组患者的pCR高达88%，特瑞普利单抗单药治疗组的pCR率为65%。
2022年来自纽约纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSKCC）研究团队的一项临床试验针对dMMR的Ⅱ-Ⅲ期的直肠癌患者[13]，将PD-1抗体dostarlimab单药治疗（每三周1次，持续6个月）用于dMMRⅡ-Ⅲ期直肠腺癌患者，研究结果表明14例患者（包括NEJM投稿的12例）完成了6个月的全程dostarlimab免疫新辅助治疗，中位随访12个月。这14位患者均全部获得cCR。在信迪利单抗用于dMMR局部晚期直肠癌新辅助治疗的Ⅱ期临床研究中[14]，共入组了17例初诊dMMR/MSI-H局部晚期直肠癌患者，在16例可评估疗效的患者中有15例的肿瘤在治疗后缩小。其中，6例患者接受了根治性手术，有3例达到病理完全缓解；9例患者达到临床完全缓解并选择了随访观察，从而避免了放化疗及手术的损伤；1例患者因不良反应提前终止治疗。研究总的完全缓解率高达75%。VOLTAGE研究是一项局部进展期直肠癌新辅助放化疗后序贯纳武利尤单抗免疫治疗的II期探索性临床研究[15]，共纳入37例MSS患者，2例MSI-H患者，MSS 患者 pCR 率达到 30%，2例MSI-H患者均达到pCR（100%）。基于此项结果，VOLTAGE-2研究正在探索纳武利尤单抗在dMMR肠癌的新辅助治疗疗效。
可切除肠癌中已经明确的是相比单纯手术的患者，MSI-H结肠癌患者接受5-fu的化疗并不能延长DFS(HR, 1.10; 95% CI, 0.42 to 2.91;P＜0.85)[16]。在针对不同分期的MSI-H患者术后辅助治疗分析中发现，Ⅱ期dMMR肿瘤患者中，术后辅助治疗与总生存期降低相关(HR, 2.95;95% CI, 1.02 ~ 8.54;P=0 .04)。对于Ⅲ期肠癌， 针对MOSAIC、 NCCTG NO147、PETACC8、PETACC3、NSABP C07、NSABP C08和AVANT这几个临床研究进行汇总分析发现[17]，dMMR肠癌患者预后较pMMR患者更好，无论是否接受标准奥沙利铂辅助化疗均能得到相似的结论。 但是这项研究未对MSI-H患者行接受术后辅助治疗和单纯手术的疗效对比。目前针对MSI-H肠癌的两项辅助免疫治疗的Ⅲ期研究ATOMIC和POLEM尚未公布数据，免疫辅助治疗在该类人群的作用和地位还需要等待Ⅲ期研究的证实。
小结
MSI-H、dMMR人群因其特殊的免疫微环境和临床特点使得这部分人群成为肿瘤免疫治疗中的优势人群。也是因为免疫检查点抑制剂的出现，dMMR的人群的免疫治疗相对于pMMR人群更加具有魅力，可期性强。但是对于可手术的MSI-H胃癌或结直肠癌患者，新辅助免疫治疗治疗能否做到去手术，以及辅助免疫治疗能否区别于辅助化疗能够为MSI-H患者带来获益，目前仍未有明确定论，免疫治疗在围术期的价值仍需要更多III期研究的验证。
下篇预告：苟苗苗教授：晚期篇——MSI-H/dMMR胃肠肿瘤治疗进展梳理与解读
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