首页 > 文章详情

智能预测NSCLC免疫治疗中的快速进展

02月28日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

免疫治疗在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）中取得了显著进展，但快速进展（FP）仍是治疗中的挑战。本研究利用机器学习方法和四个生物标志物组开发了预测模型，成功识别FP患者并预测其预后。结果显示，该模型在预测FP方面表现良好，不受PD-L1表达水平的影响。通过识别FP，基于生物标志物的预测模型为NSCLC免疫治疗的个性化治疗决策提供了重要参考，有望改善患者预后。这项研究为进一步探索免疫治疗中的预后预测和个性化治疗提供了新的思路。

通讯作者

马虎

医学博士，教授，主任医师，博士生导师

遵义医科大学第二附属医院党委委员、副院长
医学博士，教授，主任医师，博士生导师
遵义医科大学肿瘤学学科带头人
中国抗癌协会第一届青年理事会常务理事
中国医师协会放射治疗专委会委员
中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会常务理事
中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌专家委员会免疫治疗专家委员会和大数据专家委员会委员
贵州省肿瘤疾病质控中心副主任
贵州省中西医结合学会肿瘤学分会副主任委员
中国老年医学及老年肿瘤学会委员
中国医促会放疗专委会委员
西部肿瘤放射治疗委员会常务委员及精准放疗专委会常务委员
贵州省医学会肿瘤学专业委员会委员
遵义市医学会副会长

遵义市肿瘤疾病质控中心主任

华人肿瘤放射执委会常务委员
先后获批贵州省教育厅肿瘤学研究生工作站和贵州省卫健委重点建设学科（肿瘤学）负责人，主要致力于肿瘤的分子靶向治疗的基础与临床研究。

引言

免疫检查点抑制剂（ICIs）显著提升了晚期NSCLC患者的总体生存率，但部分患者在接受治疗后仍面临快速疾病进展或早期死亡。尽管存在多种描述这一现象的术语，如快速进展（FP）和超进展疾病（HPD），但缺乏一个普遍认可的精确定义。为了解决这一问题，Gandara等人提出了FP概念，它允许在仅有一次治疗前CT扫描的情况下分析这一现象。最新研究已发现与FP相关的潜在生物标志物，这些标志物可通过常规血液检测发现，有助于早期识别高风险患者。本研究旨在利用机器学习方法开发预测模型，基于临床实验室参数在阿替利珠单抗治疗前识别FP患者。

材料与方法

研究队列和患者水平数据提取

本研究分析了四项晚期NSCLC患者接受阿替利珠单抗治疗的临床试验数据，包括BIRCH、FIR、POPLAR和OAK试验。研究考虑了患者的基线特征，如年龄、性别、种族等，以及PD-L1阳性定义。实验室变量，包括白细胞计数和C反应蛋白等，也被纳入模型开发。在筛选出27个关键实验室测试值后，去除了与快速进展（FP）无临床相关性的六项检测。最终，研究在模型开发中纳入了1319名具有完整血液检测结果的患者（图1）。

FP患者定义

FP患者的判定依据Gandara等人的标准，包括两种情况：目标病灶SLD在6周内增加超过50%，或患者在12周内因疾病进展死亡而未进行后续CT评估。对于有后续CT评估但12周内死亡的患者，FP的判定仅基于CT结果，而非死亡。所有患者据此标准被划分为FP或非FP。

ML算法和模型开发

本研究利用OAK和POPLAR试验的数据开发机器学习模型，以预测接受阿替利珠单抗治疗的晚期NSCLC患者的快速进展（FP）。BIRCH研究作为独立验证队列1，POPLAR和FIR研究的阿替利珠单抗组作为第2个独立验证队列。研究首先使用21个实验室变量开发主要预测模型，然后结合临床变量优化模型。通过比较不同模型的接收者操作特征曲线（AUC）值，筛选出最少变量且AUC值不显著下降的最优模型组合。

数据统计

本研究比较了FP与非FP患者的分类和连续变量，分别采用卡方和Wilcoxon秩和检验。生存分析使用分层Cox模型，显著性水平设为0.05，所有统计分析在R的vivli平台上进行。

结果

FP患者群体和患病率

研究共纳入1546名接受阿替利珠单抗治疗的晚期NSCLC患者，其中7.6%出现FP。排除缺失数据后，1319名患者被纳入分析。OAK研究中FP患病率为9.5%，而两个验证队列分别为6.3%和10.4%。BIRCH研究FP发生率较低，可能与纳入标准（PD-L1≥5%且无脑转移）有关。

去.png

图1 研究流程

与FP相关的危险因素

在1319名患者的合并队列中，大部分实验室参数在FP和非FP患者间有显著差异，但总胆红素、血糖和甲状腺刺激激素除外。ECOG-PS评分、基线时的骨和肝转移以及转移部位数量与FP显著相关，而其他临床特征如年龄、性别、吸烟史、脑转移和PD-L1表达与FP无显著关联。

开发和优化用于FP预测的ML模型

研究利用21个实验室变量开发了七种机器学习模型预测FP，其中XGBoost和SVM在验证队列中表现最佳。结合临床特征的组合模型并未显著提高预测性能。通过优化，确定了CRP、NEUT、LDH和ALT作为预测FP的最优四标志物。SVM方法在训练和两个验证队列中显示出良好的预测效果，AUC值分别为0.908、0.666和0.776，且在所有患者中SVM的AUC最高，为0.805。

图2：四种生物标志物在训练和验证数据集中预测FP的性能

四生物标志物组预测与较差生存相关的FP患者

SVM的四生物标志物面板预测了FP患者，这些患者显示出更差的OS和PFS。这一模型在预测阿替利珠单抗治疗患者的预后方面同样有效，其他ML方法也得到了相似的预测结果。
接受阿替利珠单抗治疗的患者不同PD-L1表达亚组的四生物标志物面板研究探讨了PD-L1表达是否影响模型预测FP的性能。在PD-L1阳性亚组中，SVM的AUC值在训练和两个验证队列中分别为0.897、0.666和0.788。在PD-L1阴性的合并队列中，SVM的AUC值为0.893。结果显示，四生物标志物面板在预测FP方面表现出稳健的性能，不受PD-L1表达水平的影响。

图3 比较每个队列中SVM预测FP和预测非FP患者的OS和PFS的Kaplan-Meier曲线

讨论

本研究证实，基于预治疗外周血生物标志物的SVM模型能有效预测晚期NSCLC患者在接受阿替利珠单抗治疗前的快速进展（FP）。研究识别了五个与FP相关的临床病理变量，并开发了一个包含中性粒细胞、CRP、LDH和ALT的四生物标志物面板，作为预测FP的最优模型。该模型不仅预测FP，还有助于评估免疫治疗的预后。尽管研究有局限性，如未包括化疗或放疗联合治疗，但为临床决策提供了新的工具。

结论

综上所述，无论PD-L1表达如何，使用四生物标志物组训练的SVM在预测FP的发生方面表现良好。通过识别FP，基于ML方法的外周血生物标志物可以改善NSCLC免疫治疗的预后预测和个性化治疗决策。

参考文献

Jian-guo Zhou, Jie Wang, Haitao Wang, et al. Machine learning based on blood test biomarkers predicts fast progression in advanced NSCLC patients treated with immunotherapy[J]. BMJ Oncology, 2024;3:e000128. doi:10.1136/bmjonc-2023-000128.

原文链接

责任编辑：肿瘤资讯-Nydia
排版编辑：肿瘤资讯-pby

02月29日

孙超敏

嵊州市人民医院 | 呼吸内科

免疫检查点抑制剂（ICIs）显著提升了晚期NSCLC患者的总体生存率

02月28日

雨夜

钦州市中医医院 | 肿瘤内科

路漫漫其修远兮,吾将上下而求索