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【综述】AI在临床肿瘤学的应用、进展和挑战：从数字化病理学、生物标志物开发到个体化治疗

02月23日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

基于人工智能（AI）近年来在数字化病理学、生物标志物开发和治疗等方面的应用和快速进展，开发AI创新技术各个环节无缝结合的工作流程至关重要，有望全面提升临床肿瘤领域的诊断、预测和治疗潜力。本文从AI在临床肿瘤学领域的进展、应用、挑战和工作流程框架等方面总结了内容，以期为AI更好地用于临床肿瘤学及相关临床研究提供参考和思路。

临床上，AI最初带来了较广泛的影响，涉及到眼科、放射科、皮肤科等科室的临床适应症，而AI目前正在被广泛探索用于临床肿瘤学领域。全球范围内目前已有大量研究进入临床试验阶段，旨在通过AI进一步提高癌症的筛查、诊断和预测疗效的能力（表1）。

表1 AI用于临床肿瘤学的临床研究

AI在数字化病理学和生物标志物开发方面的进展

传统的癌症诊断和评估预后方法包括标准病理学检测和其他方法。这些方法在促进AI验证等方面发挥关键作用。

用于癌症病理学领域数字生物标志物开发的深度学习（DL）

识别新的生物标志物以实现肿瘤的个体化治疗是AI在肿瘤学领域应用的挑战之一。为加速可用生物标志物的开发，目前正在探索DL方法用于肿瘤的高级组织学分析，包括分子特征的推断、突变预测、生存期预测及治疗应答预测。目的是更快、更精确地为患者提供最佳治疗方案。面临的挑战包括需要对DL系统进行大规模、前瞻性的临床验证，以确认候选生物标志物的临床影响。

使用肿瘤脉管系统成像开发生物标志物

肿瘤微环境包括多个关键影响因素（包括肿瘤脉管系统），可明显影响侵袭性、转移能力和治疗耐药性。一项研究开发了一种基于肿瘤脉管系统的生物标志物。另有几项研究发现血管扭曲特征与转移能力消失具有相关性，定量血管弯曲（QVT）目前正在被验证以期成为一种新型成像生物标志物，以预测应答和预后，但需要进一步的前瞻性研究。

胶原纤维用于预测乳腺癌治疗

既往研究显示，胶原纤维分析可潜在预测乳腺癌的预后，但因基于SHG的显微镜和激光扫描显微镜（LSM）在临床实践中均不常用，使得进一步的研发出现困境。为此，研究者利用标准苏木精和伊红（H&E）染色研发了数字化病理学模型，而无需任何额外专业胶原染色或复杂的成像方法。后续需要更多研究和前瞻性研究的验证。

提升DL准确性，提高数字化病理学的可靠性

随着数字化组织学的出现，DL可用于识别更细微和具体的特征，从传统组织学层面识别更多信息，以潜在确定临床生物标志物、基因表达模式、生存结果和致病突变。癌症基因组图谱（TCGA）是最大的生物储存库之一，为研究者获取、分析癌症组织样本提供了宝贵资源。近期数字化病理学在临床肿瘤学应用方面取得了进展。例如，传统上，用于数字化成像组织学标本的制备涉及的多个步骤都可能导致独特的位点特异性组织学特征；在不同中心接受治疗患者的生物学差异也影响组织学特征，可使用一定方法减少位点检测。TCGA中不同组织提交位点癌症样本的组织学特征存在显著差异，并可通过DL方法检测到。这种位点特异性数字化组织学特征可导致数字组织学模型与位点级特征的过度拟合，而导致特征预测的准确性有偏差。目前研究者已采取了多种方法减少偏差，提高识别患者特异性的可信度，以期实现DL模型的公平性。

AI在临床肿瘤治疗领域的进展

图1.png 图1 技术工作流程，利用数字平台实现个体化治疗

利用AI设计和开发新型疗法

AI是加速识别新靶点和药物研发的催化剂。一项研究表明可将AlphaFold（基于AI的蛋白质结构预测系统）成功整合于药物研发平台，包括PandaOmics和Chemistry42——可鉴定出参与肝细胞癌治疗新靶点的靶向分子。从蛋白质靶标的选择、CDK20分子的鉴定、化合物合成到生物测试，该AI系统在30天内以省时、经济的方式鉴定出了靶向分子物。Chemistry42 根据 AlphaFold 预测的蛋白质结构生成分子化合物并进行了生物测试。总体而言，这项研究证明了将 AlphaFold 整合到 AI 驱动药物研发管线的有效性。

利用 AI 解决癌症治疗方案的研究设计问题

临床实践中联合治疗是常用的方案，但其在化疗耐药患者中的疗效较差。而且常用联合方案的疗效主要基于总人群水平，忽略了患者异质性。为应对这一挑战，研究者开发了二次表型优化平台（quadratic phenotypic optimization platform，QPOP）。与纯粹算法相反，QPOP将前瞻性实验与优化分析相结合，以设计患者特定的药物联合方式，后续通过活检肿瘤样本的体外检测验证疗效。与目前离体药物检测不同的是，QPOP使用正交阵列组合设计。QPOP 理想绘制了个体化策略和不可预见的药物相互作用，并可对患者个体的药物组合方式进行排名。

研究者在71例复发或难治性非霍奇金淋巴瘤（RR-NHL）患者中进行了前瞻性研究，从样本收集到报告生成的中位6天内，生成了临床可操作的个体化 QPOP 报告。采用QPOP的17例接受治疗的患者中，有5例达到完全缓解。

利用 AI 解决抗肿瘤治疗的剂量问题

有研究者提出可通过进化论（evolutionary game theory）模拟医生的治疗和肿瘤细胞的耐药策略。在这种情况下，相比传统治疗，医生可通过引导肿瘤细胞的治疗获得更好的疗效。医生可通过应用该理论可理性预测未来事件，而癌细胞无法预测或适应未来事件，只能通过耐药策略的进化应对当前事件。这种方法解决了传统治疗的关键障碍，即仅根据最大耐受剂量连续应用相同的方案产生短期成功，但不能预测肿瘤的长期进化特征。基于这种进化论，研究者已开展了临床试验，初步结果显示，与标准治疗相比，标准剂量减少了47%，且进展时间明显延长。

利用 CURATE.AI可动态调节抗肿瘤治疗剂量

抗肿瘤治疗药物尤其是化疗通常以固定剂量和高剂量给药，使用剂量是通过RCT研究确定的，尽管如此仍有一部分患者对治疗应答不佳或无应答。为解决此问题，研究者开发了 CURATE.AI优化平台，旨在为每位患者在正确时间点确定最佳剂量。最佳剂量可能是动态的，意味着在治疗过程中需要调节或改变剂量。 CURATE.AI利用患者个人数据管理个体的治疗，通过个体输入信息可前瞻性的校准每位患者的治疗方案。CURATE.AI通过神经网络发现的二次代数级数计算药物剂量与疗效和安全性的相关性，并构建二维或三维模型，最终确定正确的剂量以优化疗效（图2）。

图2.png 图2 CURATE. AI工作流程——临床动态给药

PRECISE CURATE.AI是一项单臂I期研究，研究结果显示，与传统标准疗法相比，卡培他滨的使用剂量平均减少了19.4%±13.71%。值得注意的是，CURATE.AI 并不旨在降低所有癌症患者的治疗剂量。相反，其评估的动力是潜在地找到更多对治疗有应答的患者，并为可优化疗效和/或延长应答时间的患者提供定制化剂量——可能低于常规剂量。展望未来，利用 QPOP 和 CURATE 等AI平台可开展更多临床研究。

AI在临床肿瘤学中的应用：集成数据框架案例二级横幅

预测算法有可能通过改善患者预后和优化治疗彻底改变医疗保健行业，尤其是肿瘤学领域。然而必须证明基于AI肿瘤学临床决策支持（clinical decision support，CDS）模型的有效性和安全性。要成功应用基于AI的模型，必须考虑几个关键方面，包括数据的质量、来源、存储和共享，所选模型的准确性和可信度，伦理考虑和患者预测模型的使用以及与患者数据相关的法律影响。此外，患者和医疗保健提供者之间的透明度和公开沟通对建立信任和促进以患者为中心的管理至关重要。

I3LUNG应用案例

为成功将AI整合到临床肿瘤学的工作流程，开发和验证可靠的平台非常关键，图3 以 I3LUNG使用为例显示了以数据为中心的工作流程。

图3.png 图3 用于 I3LUNG 平台的整合数据框架

将AI工具完全整合到现实世界临床工作流程中，需要高水平多学科团队的参与，包括医生、AI专家、生物工程师、伦理研究专家、行为科学家和用户参与专家、心理学家、法律专家、数据经理、设计师和卫生经济学家、报销专家以及患者本身等，这也反映出I3LUNG等平台需深度合作。

重要的是，I3LUNG的基础设施将实现合作伙伴机构间的数据协调，并将进一步支持模型的完善和跨机构组学数据库的建立。I3LUNG 平台旨在实现数据的聚合、压缩、加密、存储、处理和传输，同时保持嵌入式安全和隐私保护。同时I3LUNG将支持多尺度数据和其他语义领域，如生活质量和行为评估。图 4为用于实现预测分析的多机构数据共享工作流程。

图4.png 图4 预测分析数据工作流程：用于预测性AI分析的多机构数据共享平台

AI肿瘤学应用面临的挑战

AI在临床肿瘤学中得到广泛、持续的应用之前，仍存在许多挑战和机遇。挑战涉及多领域，包括持续技术验证需求、法律/道德影响以及数据基础设施、监管和经济因素等。

技术挑战：AI在癌症诊断、治疗和监测方面有许多潜在价值，但目前面临挑战的核心是临床验证，仍然需要确定充分对照的随机对照试验可跨越精心设计的临床前研究的明确途径。在诊断领域，以AI增强成像为例，仍需要实现一定程度的验证，以便AI能够可靠整合至临床工作流程。在生物标志物开发和患者疗效预测或定制个体化策略方面，由AI预测生成的匹配分子改变的药物选择的临床一致性也需要进一步验证。目前生物标志物驱动的药物选择已产生了有希望的结果，但仍有较多患者对治疗应答不佳。可探索其他因素例如药物剂量优化弥补这一差距，但仍需要进一步验证。

基于AI的抗肿瘤治疗同样面临挑战。AI加速了药物靶点识别、新药设计和再利用。AI重新构建药物组合方式，可发现不可预见的药物相互作用，可提高疗效。然而若通过CDS独立于机制整合药物开发的共同实践，克服临床传统共识将面临巨大的挑战，因基于作用机制（MOA）的药物选择是当前工作流程的基石。为进一步验证相关AI技术，需要解决重新构想和创新临床试验设计、使用户充分参与开发新临床工作流程，还有其他未考虑到的因素也需要处理。

参考文献

Senthil Kumar K, Miskovic V, Blasiak A, Sundar R, Pedrocchi ALG, Pearson AT, Prelaj A, Ho D. Artificial Intelligence in Clinical Oncology: From Data to Digital Pathology and Treatment. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2023 May;43:e390084. doi: 10.1200/EDBK_390084. PMID: 37235822.

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-Yuno

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雷昕奕

永州市中心医院 | 胃肠外科

生物标志物开发到个体化治疗。