对于表皮生长因子受体（EGFR）突变阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）治疗领域来说，2023年无疑是成绩斐然、收获颇丰的一年，EGFR突变阳性NSCLC研究进展层出不穷，以靶向药物为基础的联合治疗策略以及创新型抗肿瘤药物的研发成为EGFR突变NSCLC临床诊疗重要的探索方向，多项III期临床研究首次公布研究数据，在EGFR敏感突变晚期NSCLC一线治疗、TKI耐药后治疗以及20号外显子插入（ex20ins）突变治疗领域均实现了重大突破，为EGFR驱动基因阳性NSCLC患者临床治疗提供了新的思路与启示。对此，我们有幸邀请到吉林省肿瘤医院程颖教授，对2023年EGFR阳性晚期NSCLC临床治疗的重要研究进展进行分析、点评，本文进行了详细梳理，以飨读者。
一级教授，博士研究生导师，博士后工作站导师
享受国务院特殊津贴，卫生部突出贡献中青年专家
吉林省癌症中心主任
吉林省肺癌诊疗中心主任
中国临床肿瘤学会（CSCO) 副理事长
CSCO小细胞肺癌专业委员会主任委员
CSCO临床研究专家委员会候任主任委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会候任主任委员
CSCO非小细胞肺癌专业委员会副主任委员
CSCO肿瘤大数据专家委员会副主任委员
中华医学会肿瘤学分会肺癌专委会副主任委员
中国医师协会肿瘤多学科诊疗专委会副主任委员
国家卫生、计生委常见肿瘤规范化诊疗专家组成员
吉林省医师协会肿瘤医师分会主任委员
吉林省医学会肿瘤专业委员会主任委员
2023年临床医学领域“全球高被引科学家”
合纵连横，EGFR敏感突变晚期NSCLC一线治疗新突破
1、MARIPOSA研究：Amivantamab+Lazertinib有望成为晚期NSCLC新的一线标准治疗方案
今年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上公布的MARIPOSA研究，旨在评估Amivantamab+Lazertinib vs. 奥希替尼 vs. Lazertinib在EGFR敏感突变NSCLC一线治疗中的疗效和安全性[1]。研究人员将患者按2：2：1比例分至Amivantamab+Lazertinib组、奥希替尼组和Lazertinib组，主要研究终点为比较Amivantamab+Lazertinib组 vs. 奥希替尼组的无进展生存期（PFS）。结果显示，中位随访时间为22.0个月时，与奥希替尼相比，Amivantamab+Lazertinib方案降低了患者30%的疾病进展或死亡风险（HR 0.70；95% CI，0.58-0.85；P<0.001），显著延长患者PFS 7.1个月（23.7 vs 16.6个月）。
既往有中枢神经系统（CNS）转移史的患者，Amivantamab+Lazertinib可降低其疾病进展及死亡风险31%，中位PFS延长5.3个月（18.3个月 vs 13.0个月）。MARIPOSA要求所有患者进行持续的脑MRI检查，这在EGFR突变的NSCLC试验中没有常规进行。如果剔除仅有CNS的首次进展，Amivantamab+Lazertinib可将患者颅外进展风险及死亡风险降低32%，中位PFS延长 9.0个月（27.5 vs 18.5个月)[1]。
2023年ESMO Asia大会研究者进一步公布了MARIPOSA亚洲人群亚组分析[2]结果，相较于奥希替尼，Amivantamab联合Lazertinib方案可降低35%的亚裔敏感突变NSCLC患者疾病复发或死亡风险（HR, 0.65 ；95% CI, 0.50–0.83; P<0.001），与全球总体人群获益保持一致。
综上所述，相较EGFR-TKI单药，Amivantamab+Lazertinib方案可改善一线EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的PFS，未来有望成为新的一线标准治疗方案。
2、FLAURA2研究：奥希替尼+培美曲塞+铂类化疗有望成为特定人群一线治疗新选择
2023年世界肺癌大会（WCLC）首次公布了FLAURA2研究中期分析数据[3]。FLAURA2是一项随机对照、国际多中心、开放标签III期研究，探索了奥希替尼+培美曲塞+卡铂/顺铂对比奥希替尼单药治疗EGFR敏感突变晚期或转移性NSCLC的疗效与安全性，主要终点为研究者评估的PFS。经过19.5和16.5个月的中位随访，奥希替尼联合化疗组与奥希替尼单药治疗组研究者评估的PFS分别为25.5个月与16.7个月（HR 0.62，95% CI 0.49-0.79，P<0.001），达到主要研究终点，与盲态独立中心评估（BICR）的PFS获益趋势一致。在脑转移亚组中，奥希替尼联合化疗相较于奥希替尼单药可提升脑转移患者的中位PFS约11个月（24.9个月 vs 13.8个月），降低疾病进展或死亡风险53%。
由于随访时间不足两年，因此FLAURA2研究最终总生存期（OS）数据仍不确定。此外，ESMO Asia大会报道的FLAURA2研究中国队列数据与全球人群数据获益保持一致[4]。
安全性方面，奥希替尼联合化疗的安全谱与既往报道一致，未发现新的安全信号，奥希替尼联合化疗组≥3级治疗相关不良事件发生率为53%，严重不良事件发生率19%，主要和血液系统毒性相关，中国队列的安全性观察结果与整体人群一致[3,4]。
EGFR是肺癌第一个可靶向治疗的驱动基因，从2003年第一款靶向药物吉非替尼问世到如今的二十年间，经历了EGFR基因突变作为biomarker的确立、靶向药物的更新迭代以及初期对克服耐药、联合治疗等多层次的探索，引领着肺癌精准治疗之路。随着五项III期研究一致显示三代EGFR-TKI一线治疗具有更优的疗效，在奥希替尼全球获批一线适应证后，阿美替尼、伏美替尼和贝福替尼三款靶向药物相继在中国上市，而另一款靶向药物Lazertinib也在韩国获批适应证，三代EGFR-TKI单药治疗奠定了EGFR敏感突变患者的基石地位，而在这五项III期研究中，患者经三代TKI单药治疗的PFS均约为20个月左右[5-9]，如何进一步提高EGFR敏感突变人群的疗效，克服和延缓靶向治疗耐药，以三代TKI为基础的多种联合治疗策略的探索成为研究热点。2023年FLAURA2和MARIPOSA两项III期研究首次报道获得阳性结果，2023年10 月FDA受理奥希替尼联合化疗一线治疗 EGFR 敏感突变晚期 NSCLC 的新适应证上市申请并被纳入优先审评，随后在2023年12 月 FDA受理Amivantamab+Lazertinib 一线治疗 EGFR 敏感突变局部晚期或转移性 NSCLC 的新适应证上市申请，靶向联合治疗将有可能成为EGFR敏感突变人群一线治疗新的可选策略。
1.靶向联合治疗策略是否能够取代三代TKI单药治疗的基石地位
FLAURA2和MARIPOSA两项研究告诉我们，三代TKI联合化疗或联合EGFR/MET双抗治疗达到了主要研究终点，患者PFS得到显著延长，联合治疗延缓了靶向治疗的耐药，但两项研究的OS数据都尚未成熟；同时不可避免的是联合治疗带来毒性增加的问题，FLAURA2研究和MARIPOSA研究均显示，与单药TKI相比，两种不同的TKI联合治疗模式均会导致患者AE发生率有所提升，这意味着联合治疗为患者带来PFS获益的同时，亦可能使其承受更高的毒性。此外，在用药便捷性方面，每3周1次的化疗或者每2周1次的双抗静脉治疗也一定程度上增加了患者的生活负担。因此，更长时间的随访结果将对指导临床实践具有重要的意义。
2.靶向联合治疗优势人群的探索
权衡联合治疗的获益与风险，探索联合治疗的优势人群具有十分重要的临床价值。目前EGFR-TKI单药治疗仍然存在诸多未被满足的临床需求，首先针对EGFR L858R突变，由于其突变位点多位于C-lobe活化环的A-loop区域，距ATP结合位点较远，与TKI结合的亲和力不够高，单药治疗效果不如19del突变理想[10]，多项研究在L858R突变人群进行了探索，如一代TKI埃克替尼加量治疗（PFS 12.9个月）、二代TKI达克替尼治疗（PFS 12.3个月）以及A+T的联合治疗（PFS 19.5个月），虽然使L858R突变患者的疗效得到一定程度的改善，但患者总体获益仍然有限[11-13]。FLAURA2研究显示奥希替尼联合化疗在L858R突变亚组人群PFS达到24.7个月，比单药奥希替尼的PFS延长近11个月,联合治疗大大提高了L858R这类人群疗效[3]。其次，针对脑转移这类难治人群，三代TKI单药虽然具有较好的颅内疗效，但疾病进展仍不可避免，既往多项研究试图通过联合抗血管生成药物、TKI药物剂量加倍、研发更强效穿透血脑屏障的TKI药物（AZD3759）等方式来改善脑转移患者的预后，但多缺乏与三代TKI进行头对头比较的疗效数据。FLAURA2研究中CNS疗效是关键的探索性终点，与无CNS转移的患者相比，奥希替尼联合化疗在CNS转移亚组获益更显著[14]。MARIPOSA研究同样重视颅内控制情况，要求所有患者均进行持续的脑MRI检查，Amivantamab+Lazertinib将CNS转移患者疾病进展或死亡风险降低31%，中位PFS 延长5.3个月[1]。因此，对于EGFR L858R突变类型以及脑转移人群，靶向联合治疗可能是更加适合的治疗策略。
3. 基于生物标记物指导临床实践，进一步优化联合治疗策略
探索靶向联合治疗的生物标记物将有助于进一步的精准治疗，多项回顾性研究显示存在共突变患者靶向单药治疗的效果欠佳，目前评估靶向联合治疗在共突变人群疗效的多个III期研究正在进行，例如一项III期研究评估奥希替尼 vs 奥希替尼+培美曲塞+卡铂一线治疗EGFR、TP53共突变晚期NSCLC的疗效和安全性（NCT04695925），一项III期研究评估阿美替尼 vs 阿美替尼+培美曲塞+卡铂一线治疗EGFR敏感突变合并非EGFR驱动基因突变的晚期NSCLC的疗效和安全性（NCT04500704），还有一项III期研究评估了阿美替尼 vs 阿美替尼+培美曲塞+卡铂一线治疗EGFR敏感突变合并抑癌基因突变的晚期NSCLC的疗效和安全性（NCT04500717）。晚期肺癌ctDNA的动态监测也有利于指导联合治疗策略的应用，针对奥希替尼单药治疗3周后ctDNA阳性人群，评估奥希替尼单药对比奥希替尼联合化疗疗效的随机对照研究正在进行，生物标记物的发掘有望为联合治疗提供更加精准的治疗模式。除此之外，还需要进一步优化高效低毒的联合治疗模式，三代TKI与抗血管药物的联合也进行了探索，但此种联合策略能否带来生存获益仍存在较大争议，还需要进一步的研究验证；靶向与ADC药物的联合治疗也正在探索中，未来有望提供更加多元化的联合治疗方案。
各有千秋，EGFR敏感突变晚期NSCLC后线治疗百花齐放
1、MARIPOSA-2研究：Amivantamab±Lazertinib联合化疗方案为三代EGFR TKI进展带来后线治疗新希望
MARIPOSA-2研究评估Amivantamab ±Lazertinib联合化疗方案在经奥希替尼治疗后出现疾病进展的EGFR敏感突变晚期NSCLC患者中的疗效与安全性[15]。入组患者按2:2:1随机分为Amivantamab+Lazertinib联合化疗组、Amivantamab联合化疗组以及单纯化疗组。研究主要终点为经BICR的PFS，次要终点包括ORR、OS、颅内PFS和安全性等。
2023 ESMO大会，MARIPOSA-2研究中期分析结果数据显示，在中位随访8.7个月时，与单纯化疗组（4.2个月）相比，Amivantamab+Lazertinib联合化疗组(8.3 vs 4.2个月)与Amivantamab联合化疗组(6.3 vs 4.2个月)患者PFS得到显著改善，分别降低疾病进展或死亡风险56%和52%[15]。
此外，与单纯化疗相比，Amivantamab联合化疗方案可显著延长患者颅内患者PFS (12.8 vs 8.3个月)，两组患者ORR分别为63% vs 36%。目前研究OS数据尚不成熟，但相比于单纯化疗组，Amivantamab联合化疗组（HR：0.77；95%CI：0.49-1.21）与Amivantamab +Lazertinib联合化疗组（HR：0.96；95%CI：0.67-1.35）患者均展现出一定OS获益趋势。Amivantamab联合化疗组和Amivantamab +Lazertinib联合化疗组的主要AE为血液学、EGFR和MET相关AE。与Amivantamab+Lazertinib联合化疗组相比，Amivantamab联合化疗组患者的血液学AE发生率更低[15]。
2023 ESMO Asia大会中，MARIPOSA-2研究进一步公布了亚洲亚组分析[7]结果。数据显示，经中位随访9.5个月，Amivantamab+化疗组相较于单独铂类化疗，显著提高亚裔患者PFS（6.8个月 vs 4.2个月，HR，0.54，95% CI，0.37-0.81，P=0.002）、颅内PFS（12.5个月 vs 8.5个月，HR 0.58，95% CI, 0.34–1.00，P=0.049）、ORR（64% vs 36%，OR 3.1，P<0.001），结果与总体人群一致。
综上所述，无论是全球人群，还是亚裔人群，Amivantamab联合化疗方案与Amivantamab+Lazertinib联合化疗方案较单纯化疗均可进一步改善奥希替尼耐药的EGFR阳性晚期NSCLC患者的PFS、ORR和颅内PFS，为TKI耐药患者提供了新的治疗选择。
2、免疫联合抗血管及化疗方案：不同临床研究结果并不一致
免疫联合抗血管及化疗的四药策略在EGFR人群中的探索最早来源于IMpower150研究，该项研究是一项多中心、开放标签的随机对照III期临床试验，评估阿替利珠单抗+卡铂+紫杉醇、阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇和贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇在未接受过化疗的IV期非鳞NSCLC中的疗效及安全性，主要终点为PFS和OS[17]。该研究纳入标准中并未排除EGFR和ALK突变人群，在意向治疗（ITT）人群（n=1202）中有123例EGFR突变患者（91例为EGFR敏感突变），其中78例EGFR敏感突变患者既往接受TKI治疗（阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇组22例，阿替利珠单抗+卡铂+紫杉醇组28例，贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇组28例）。2017年首次公布在ITT人群中阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇组PFS获益显著，随后对EGFR突变人群进行了探索性亚组分析，结果显示在EGFR敏感突变TKI耐药人群中，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇组较贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇组OS显著延长，首次发现EGFR-TKI耐药人群应用这种四药联合策略能带来生存获益[18]。基于IMpower150研究结果，2018年开始阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇四药联合方案在美国、欧盟等多个国家和地区获批用于转移性非鳞NSCLC的一线治疗（FDA批准适用人群为无EGFR/ALK基因突变非鳞癌患者的一线治疗，欧盟批准适用人群为用于非鳞癌患者的一线治疗，若具有EGFR/ALK基因突变需经过靶向治疗失败）。
ORIENT-31研究是首个在中国EGFR-TKI耐药人群中报道免疫联合抗血管及化疗疗效的III期研究，该研究于2019年在中国启动入组，比较信迪利单抗+贝伐珠单抗生物类似药（IBI305）+培美曲塞+顺铂（A组：四药联合方案，n=148）、信迪利单抗+培美曲塞+顺铂（B组：三药联合方案，n=145）和培美曲塞+顺铂（C组：标准化疗方案，n=151）在EGFR突变且TKI治疗失败晚期NSCLC患者中的疗效和安全性，主要终点为PFS[19]。2021年首次报道四药联合方案组患者与标准化疗方案组相比，具有显著的PFS获益，随后更新的生存数据显示，四药联合方案具有一定OS获益趋势，四药组和化疗组患者中位OS分别为21.1个月和19.2个月（HR=0.98），但没有统计学差异[20]。2023年5月，NMPA批准信迪利单抗联合贝伐珠单抗及化疗用于经EGFR-TKI治疗失败的EGFR基因突变阳性的局部晚期或转移性非鳞状NSCLC的适应证。
基于IMpower150研究结果，为了解决患者基因组组成(如EGFR突变发生率)和临床实践(如培美曲塞使用)的地区差异，2020年在中国进行了IMpower151这项III期研究，评估阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+培美曲塞或紫杉醇（n=152） vs 贝伐珠单抗+卡铂+培美曲塞或紫杉醇（n=153）一线治疗转移性非鳞NSCLC患者的疗效和安全性，该研究允许EGFR敏感突变和ALK基因阳性患者入组，但需要既往接受≥1线的TKI治疗，且要求基因阴性患者人数的上限为ITT人群的50%。该研究将EGFR/ALK状态作为预设的分层因素，主要终点为ITT人群的PFS，次要终点包括EGFR/ALK阳性人群的PFS等[21]。2023年WCLC会议首次报道研究结果，两组中EGFR和ALK阳性例数分别为81例（53.3%）和82例（53.6%）,其中EGFR阳性例数分别为79例（52.0%）和79例（51.6%），而ALK阳性例数分别为2例(1.3%)和3例(2.0%)。与IMpower150研究不同的是，两组中接受培美曲塞作为化疗药物的比例分别为98%和96.7%。结果显示在ITT人群中，两组患者的PFS（9.5个月vs 7.1个月，HR：0.84，95% CI 0.65-1.09，P=0.18）与OS（20.7个月vs 18.7个月，HR：0.93，95% CI 0.67-1.28）均未得到明显改善。而且，在EGFR或ALK阳性亚组中，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇方案组中位PFS同样没有带来显著获益（8.5 vs 8.3 月，HR：0.86），这些结果与 IMpower150研究中阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇组的PFS和OS改善并不一致。
ATTLAS研究（KCSG-LU19-04）是一项来自韩国的III期研究，该研究于2019年开始启动，这项随机、开放标签、多中心研究评估了阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇方案vs 培美曲塞+卡铂或顺铂用于TKI治疗后进展的EGFR或ALK突变NSCLC患者中的疗效和安全性，主要终点是PFS[22]。2023年ESMO会议首次报道结果，共计228例EGFR突变（n=215）或ALK易位（n=13）患者按2:1的比例随机分配到阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇组（n=154）或卡铂+紫杉醇组（n=74），中位随访时间为 26.1 个月（95%CI：24.7-28.2），两组患者中位PFS 分别为8.48个月和5.62个月，（HR= 0.62，P=0.004），阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇组PFS获益显著。两组患者OS相似(20.63个月vs 20.27个月，HR 1.01，p=0.975)，没有统计学差异。
WJOG11218L研究是在日本人群进行的一项III期研究，该研究于2019年启动，是一项开放标签的III期随机对照临床研究，评估阿替利珠单抗+卡铂+培美曲塞+贝伐珠单抗 (n=205) vs阿替利珠单抗+卡铂+培美曲塞 (n=206)一线治疗晚期非鳞NSCLC患者的疗效和安全性，其中驱动基因突变患者需接受至少一种TKI治疗，研究主要终点为ITT人群PFS[23]。2023年12月《JAMA Oncology》在线发表了该项研究结果，基线时两组中驱动基因阳性人群（EGFR、ALK、ROS1、BRAF）均为62例（占比30%），其中两组EGFR敏感突变患者分别为51例（25%）和52例（25%）。结果显示在ITT人群中，两组患者的中位PFS分别为9.6个月和7.7个月（HR 0.86，95%CI：0.70-1.07，p=0.92)，没有统计学差异。但在预先设定的驱动基因阳性亚组结果显示，阿替利珠单抗+卡铂+培美曲塞+贝伐珠单抗组与阿替利珠单抗+卡铂+培美曲塞 组的 PFS 在驱动基因阳性患者中具有显著差异 (9.7个月 vs 5.8 个月，HR 0.67，95%CI：0.46-0.98)，目前OS数据尚未成熟。
3、ADC药物：多款药物展现良好的初步疗效
TROPION-Lung05这项单臂II期临床研究评估Dato-DXd在伴有驱动基因阳性晚期NSCLC患者中的疗效和安全性。2023年ESMO 公布该研究总人群数据，结果显示确认的ORR为35.8%，中位DOR为7个月，中位PFS为5.4个月；针对不同的驱动基因改变患者进行亚组分析，观察到EGFR突变患者疗效更优，确认的ORR达43.6%[24]。2023 ESMO Asia公布的亚洲人群数据显示，亚洲人群的ORR为42.4%，中位DOR为4.4个月，中位PFS为5.4个月，EGFR突变患者ORR达48.9%，与总人群显示出一致的获益趋势[25]。
HERTHENA-Lung01为一项II期注册研究，研究纳入晚期EGFR突变NSCLC患者，在既往接受靶向和含铂化疗失败后给予HER3-DXd（5.6 mg/kg）治疗。2023年WCLC大会公布结果显示，确认的ORR为29.8%，PFS为5.5个月，OS为11.9个月，且在EGFR-TKI不同的耐药机制和治疗前肿瘤不同HER3膜表达水平内均观察到疗效[26]。
BL-B01D1是一种EGFRxHER3双靶点ADC药物，2023年ASCO报道BL-B01D1治疗局部晚期或转移性实体瘤的I期研究结果，在可评估疗效的139例患者中ORR为45.3%，其中在EGFR突变人群（n=38）中ORR达到63.2%[27]。2023年ESMO进行数据更新，结果显示在EGFR突变人群（n=40）中ORR达到67.5%（确认ORR为52.5%），中位DOR为8.5个月，中位PFS为5.6个月[28]。
EGFR-TKI耐药后的治疗一直是临床面临的棘手问题，多年来肿瘤工作者针对耐药机制和治疗策略进行了诸多的探索和尝试，随着近年免疫药物、创新型靶向药物、双抗类药物以及ADC药物在临床的应用开发，多种治疗模式展现了良好的疗效并获得突破性进展，针对EGFR-TKI耐药人群的治疗，即将迎来百花齐放、百家争鸣的最好时代。
1.EGFR/MET双抗+化疗：将建立新的治疗标准
针对EGFR-TKI耐药，MET变异是常见的耐药机制之一，同时靶向EGFR和MET通路是克服奥希替尼耐药的重要手段。MARIPOSA-2这项III期研究证实以EGFR/MET双抗Amivantamab为基础的联合治疗模式，包Amivantamab联合化疗方案以Amivantamab+Lazertinib联合化疗方案均改善了奥希替尼耐药患者的PFS，进一步对两个联合治疗组的疗效和安全性进行比较分析，发现两个联合治疗组在ORR、PFS和OS等疗效数据方面获益程度相当，但三药联合治疗组具有显著更低的毒副反应[15]。2023年11 月已向 FDA 递交该药新适应证申请，Amivantamab联合化疗用于治疗接受奥希替尼治疗期间或之后疾病进展的 EGFR 突变 NSCLC 患者，或将为TKI耐药患者提供全新的治疗选择。
未来，此种联合治疗模式或将受到双靶联合治疗策略的挑战，在多项I/II期研究中，EGFR-TKI联合MET-TKI的双靶治疗在KTI耐药MET扩增人群中显示了令人鼓舞的初步疗效，对于EGFR-TKI耐药后MET改变的患者，多项III期研究也正在进行中，如SACHI这项III期研究评估赛沃替尼联合奥希替尼在EGFR-TKI经治MET扩增中国NSCLC患者中的有效性和安全性，SAFFRON这项III期研究评估赛沃替尼联合奥希替尼在奥希替尼治疗进展后MET扩增/c-MET过表达全球晚期NSCLC患者的疗效和安全性。未来，这种联合治疗模式可能为EGFR耐药人群提供新的治疗策略。
2.免疫+抗血管+化疗的策略：波澜迭起，悬而未决
IMpower150研究在EGFR突变人群的探索性分析中最早发现免疫+抗血管+含铂双药化疗的这种四药联合策略能够为EGFR-TKI耐药人群带来生存获益，但该研究EGFR/ALK基因阳性患者仅占ITT人群的11%，样本量较小，且为回顾性分析数据，需要前瞻性研究进一步验证[17,18]。随后在中国、日本、韩国等国家均进行了III期临床研究评估四药联合治疗策略在EGFR-TKI耐药人群中的疗效，但在不同研究之间结果并不一致。在临床研究设计上，我们看到这几项研究也存在着一定的差异，首先，在EGFR突变人群所占比例方面，ORIENT-31和ATTLAS两项研究纳入的全部是EGFR-TKI耐药患者，IMpower151研究中EGFR突变人群比例占50%左右，WJOG11218L研究EGFR突变人群比例约为25%；其次，在对照组的选择方面，ORIENT-31和ATTLAS两项研究对照组为标准化疗方案，IMpower151研究对照组为贝伐珠单抗联合化疗，WJOG11218L研究选择免疫联合化疗作为对照组；而且这几项研究在化疗药物的选择、是否为双盲研究设计、样本量大小等方面也存在一定的差别，研究结果显示：ORIENT-31和ATTLAS两项研究达到了主要终点PFS；WJOG11218L研究在ITT人群中PFS无显著差异，但在驱动基因阳性亚组PFS获益显著；IMpower151研究在ITT人群和驱动基因阳性人群PFS均没有显著获益。因为这几项研究的主要终点均为PFS，计算的样本量可能缺乏足够的统计效能来检验OS，虽然在ORIENT-31研究中看到了一定的OS获益趋势，但还需要进一步的随访观察[20-23]。因此，免疫联合抗血管及化疗的治疗模式在EGFR突变人群中的作用未来还需要更进一步验证。作为创新型的抗肿瘤药物PD-1/VEGF双抗在TKI耐药人群能否实现突破被寄予厚望，AK112（一种PD-1/VEGF双抗）联合化疗在II期研究中展现了良好的疗效和安全性，NMPA授予其突破性疗法用于治疗EGFR-TKI耐药人群。目前一项评估AK112+培美曲塞+卡铂对比安慰剂联合培美曲塞+卡铂在EGFR-TKI耐药NSCLC患者中疗效的III期研究正在进行，期待未来PD-1/VEGF双抗类药物的联合治疗可以为TKI耐药人群提供新的治疗策略。
3.ADC药物：有望提供一种全新的治疗模式
ADC药物兼具靶向和细胞毒药物双重抗肿瘤作用，多个靶点的ADC药物均在EGFR-TKI耐药人群显示了令人鼓舞的初步疗效数据，例如靶向TROP2、HER-3、HER3/EGFR以及c-MET的ADC药物在EGFR-TKI耐药人群均显示了极具前景的初步疗效，目前多项随机对照的III期研究正在进行，如在EGFR-TKI治疗失败的局晚期或转移性非鳞NSCLC中，一项III期研究（NCT05870319）比较SKB-264（TROP2 ADC）与培美曲塞/铂类的疗效和安全性；HERTHENA-Lung02这项III期临床研究（NCT05338970）评估了HER3-DXd（HER-3 ADC）对比含铂化疗在EGFR-TKI耐药人群的疗效和安全性；另一项III期研究（NCT06093503）比较奥希替尼+ABBV-399（c-MET ADC）与标准化疗在EGFR突变三代TKI耐药且c-MET蛋白过表达NSCLC患者中的疗效和安全性。未来，ADC药物或将为EGFR耐药人群提供全新的治疗策略。
联合制胜，EGFR ex20ins晚期NSCLC一线治疗新突破
1、PAPILLON研究：Amivantamab联合化疗有望成为ex20ins一线治疗新标准
PAPILLON研究是一项国际多中心、随机对照、III期临床研究，评估Amivantamab联合化疗 vs 标准化疗一线治疗EGFR ex20ins晚期NSCLC疗效及安全性，主要终点为经BICR的PFS，研究结果在2023 ESMO年会重磅亮相，并同步发表于《新英格兰医学杂志》[29,30]。研究结果显示在中位随访14.9个月时，Amivantamab联合化疗组患者PFS显著优于标准化疗组，两组中位PFS分别为11.4个月vs6.7个月（HR=0.395；95% CI 0.30–0.53；P<0.0001），PFS获益在包括CNS转移的各亚组中保持一致。Amivantamab联合化疗组患者在经过18个月治疗后仍有31%患者无疾病进展，而对照组仅为3%。
Amivantamab联合化疗组和标准化疗组的ORR分为73% vs 47%（OR 3.0；95% CI 1.8–4.8; P<0.0001）。中位PFS2方面，Amivantamab联合化疗组尚未达到，而标准化疗组为17.2个月（HR=0.49，P=0.001）。
中期OS分析（成熟度33%）显示，尽管66%的标准化疗组患者在疾病进展后交叉至Amivantamab治疗，但Amivantamab联合化疗组仍显示出OS获益趋势（HR=0.675，95% CI 0.42–1.09；P=0.106）。
安全性方面，Amivantamab联合化疗方案的安全性可预测且可管理，未见新的安全信号。
2、EXCLAIM-2研究：莫博赛替尼一线单药治疗遭遇滑铁卢
EXCLAIM-2是一项国际多中心、开放标签、随机对照III期临床试验，评估莫博赛替尼 vs标准化疗一线治疗EGFR ex20ins患者的疗效和安全性，主要研究终点BRIC评估的PFS。研究结果显示，莫博赛替尼组与化疗组中位PFS均为 9.6个月（HR 1.04，P=0.803），该研究未达到主要研究终点[31]。
3、新型TKI药物一线治疗初步疗效数据令人振奋
WU-KONG6研究是一项在中国进行的关键、多中心II期注册临床研究，旨在评估舒沃替尼单药对于含铂化疗失败、携带EGFR ex20ins突变的NSCLC患者的疗效和安全性。研究共纳入97例患者进行疗效分析，数据显示经IRC评估确认ORR为60.8%，并已基于WU-KONG6[32]研究数据获得NMPA批准用于治疗含铂化疗疾病进展或不耐受含铂化疗的EGFR ex20ins的局部晚期或转移性NSCLC。此外，WU-KONG1和WU-KONG15研究也公布了既往未经治疗的EGFR ex20ins NSCLC患者一线接受舒沃替尼靶向治疗的疗效与安全性数据[33]。研究显示，接受舒沃替尼200mg和300mg治疗的患者的ORR分别为68.4%和77.8%。安全性方面，舒沃替尼在一线治疗中表现出良好的耐受性，安全性可控。
EGFR ex20ins是EGFR罕见突变中最常见突变类型，在NSCLC发生率约2%~3%。EGFR ex20ins因其空间构型特殊，异质性强，对传统EGFR-TKI类药物不敏感，预后较差[34]。Amivantamab作为一种靶向EGFR和MET的双特异性抗体，其起效机制与TKI类药物有所不同，可通过阻断配受体结合、诱导受体降解和介导ADCC杀伤等三重机制发挥抗肿瘤作用。2021年5月，基于CHRYSALIS这项I期研究结果，FDA批准Amivantamab用于含铂化疗失败的EGFR ex20ins突变的晚期NSCLC患者，Amivantamab获得历史性突破，成为first-in-class创新药引领了EGFR ex20ins突变患者靶向治疗治疗。莫博赛替尼（Mobocertinib）是一款首个专为 EGFR ex20ins设计的口服TKI，2021年9月，基于EXKIVITY I/II期的研究结果，FDA批准首个小分子TKI药物莫博赛替尼用于治疗EGFR ex20ins 突变患者。在Amivantamab和莫博赛替尼两款药物附条件获批后线治疗适应证后，均在一线进行了验证性的III期随机对照研究。然而遗憾的是，随着验证性临床研究EXCLAIM-2研究的失败，莫博赛替尼撤回了相关适应证[35]。
1.EGFR ex20ins一线治疗：靶向和化疗缺一不可
2023年Amivantamab和莫博赛替尼公布III期研究数据，结果却截然不同。探究其背后可能存在的原因，两款药物在向一线迈进时，研究设计则采取了完全不同的治疗策略，Amivantamab力求稳中取胜，一线治疗在标准化疗的基础上联合Amivantamab治疗；而莫博赛替尼更有野心，想要弯道超车后来居上，研究设计更为激进，一线仍采用单药治疗策略，两项研究的对照组均为标准的化疗方案。我们回顾这两款药物后线治疗的数据，Amivantamab单药后线治疗的ORR为40%，中位PFS为8.3个月，莫博赛替尼单药后线治疗的ORR为28%，中位PFS为7.3个月，这对于靶向治疗来说疗效数据并不亮眼[36,37]；而含铂双药化疗一线治疗历史数据的ORR为40%~50%，PFS为5~8个月，这也为两种药物的不同结局埋下了伏笔。当单打独斗没有明显优势的情况下，联合治疗不再是锦上添花，更是相辅相成、缺一不可。Amivantamab更加合理的研究设计，成为全球首个一线治疗EGFR ex20ins晚期NSCLC得到阳性结果的随机对照Ⅲ期研究，建立新的一线治疗标准。
2.新型TKI药物单药治疗正在向一线发起挑战，未来值得期待
EGFR ex20ins领域迎来了药物研发的热潮，新型TKI药物一线治疗展现了更加优异的初步疗效。舒沃替尼在EGFR ex20ins经治人群中确认的ORR达60.8%[32]，2023年8月NMPA批准舒沃替尼治疗EGFR ex20ins的适应证，2023年ESMO会议报道舒沃替尼300mg一线治疗EGFR ex20ins突变晚期NSCLC的ORR达到了77.8%[33]，2023年WCLC报告伏美替尼240mg（敏感突变推荐剂量为80mg）一线治疗ex20ins的ORR达到78.6%[38]，2023年10月FDA授予伏美替尼突破性疗法认定，用于治疗先前未受治疗的携带EGFR外显子20插入突变的局部晚期或转移性非鳞状NSCLC患者。两款新型靶向药物均展现了更加出色的疗效，目前舒沃替尼一线治疗的III期研究（WU-KONG28）正在进行中，评估舒沃替尼单药与标准化疗头对头比较的疗效。另一项评估伏美替尼对比含铂化疗一线治疗EGFR ex20ins的局部晚期或转移性NSCLC患者的疗效和安全性的国际多中心、随机对照、III期研究（NCT05607550）也在进行中，未来TKI单药治疗或将再次改变EGFR ex20ins突变患者的一线治疗格局。除此之外，CLN-081以及YK029A等创新药物也显示了极具前景的初步疗效[39,40]，EGFR ex20ins NSCLC临床诊疗或将拥有更为多元化的靶向治疗方案，从而为患者带来更为优异的生存获益。
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