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【金讲堂】强力抗癌，“替雷利珠单抗+GC化疗”成功转化治疗远端胆管癌达R0切除，术后辅助治疗有效遏制肿瘤复发，目前患者RFS已达6个月

02月28日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

远端胆管癌（distal cholangiocarcinoma，dCCA）是肝外胆管细胞癌的一种类型，其发生于胆囊管汇合处以下和Vater壶腹上方的胆总管，约占全部胆管癌的20%~40%^[1^]。与其他胆道系统恶性肿瘤（BTC）一样，由于起病隐匿、侵袭性高，大多数dCCA患者确诊时已是晚期，失去了手术根治的机会，即便少数患者有机会获得手术切除，也存在术后复发率高的问题^[1]。一直以来，对于晚期BTC，以吉西他滨为基础的化疗是一线用药方案，然而疗效却非常有限^[2]。而近年来，以免疫检查点抑制剂（ICI）为代表的免疫治疗时代的到来，彻底改变了晚期BTC治疗单一的格局，有望为患者带来更多生存获益^[2]。本期由中山大学附属第三医院岭南医院肝胆胰脾外科林继宗医生为大家分享并解读一则病例，该病例为4个周期“替雷利珠单抗+GC化疗”成功转化治疗dCCA实现R0切除，并在术后辅助治疗中有效遏制肿瘤复发的真实案例，目前患者无复发生存时间（RFS）已达6个月。

专家介绍

林继宗

中山大学附属第三医院岭南医院

肝胆胰脾外科副主任医师硕士生导师

肝胆外科医学博士

广东省医疗行业协会门静脉高压症管理分会委员
广东省医学会肝胆胰外科分会肝癌术中消融学会委员
主持教育部，省科技厅课题多项
第一作者发表SCI论文二十余篇

病例详情

01基本情况

患者男性，53岁。
主诉：上腹部胀痛伴皮肤巩膜黄染15天，PTCD术后4天。
现病史：患者15天前无明显诱因出现上腹部胀痛，进食后常出现腹部饱胀感，无明显恶心、呕吐，无发热、寒战，伴皮肤巩膜黄染，自觉皮肤瘙痒。外院行腹部CT示：肝内外胆管扩张；梗阻点为胆总管上端；胆囊底部增厚，胆囊癌待排。考虑为胆管细胞癌、梗阻性黄疸，于4天前（2023-03-06）来我院行“经皮肝穿刺胆道引流术（PTCD）”，术程顺利，术后予抗感染、止痛、营养补液等治疗，病情稳定后出院。现为求进一步治疗特返院就诊，以“胆管细胞癌伴梗阻性黄疸（PTCD术后）”收入我科。自发病以来，患者一般情况较差，二便正常，体重无明显变化。
既往史：无特殊。
个人史及家族史：无特殊。

02辅助检查

入院时（2023-03）实验室检查：
●肝功能：TBIL：235μmol/L，DBIL：178μmol/L。
●肿瘤标记物：CA19-9：175U/mL。
2023-03-10上腹部CT示：经肝胆道穿刺置管引流术后表现，肝内、外胆管扩张（较PTCD术前减轻）：肝门区、腹膜后多发肿大淋巴结，转移瘤待排；胆总管（十二指肠后段）病变，考虑远端胆管癌，肝门部侵犯待排；胆囊壁不均匀增厚，不除外胆囊癌。

2023-03-10上腹部CT影像.png 2023-03-10上腹部CT影像

PTCD穿刺点活检结果回报示：符合胆管细胞癌表现。

03临床诊断

远端胆管癌（胆总管十二指肠后段）（T1N1M0 ⅡB期）

04治疗经过

本例患者肿瘤位于胆总管十二指肠后段，考虑为远端胆管癌。目前已通过PTCD术疏通了胆道梗阻，有效缓解了黄疸、疼痛和瘙痒等症状，患者饮食情况也得以改善，体重有明显增加。因不排除存在局部淋巴结转移、肝门部侵犯、胆囊侵犯等情况，直接手术很可能无法实现根治性切除，经多学科会诊（MDT）讨论，决定下一步先实施“免疫治疗+GC化疗”的转化治疗方案，以寻求根治性切除的机会，然后再通过术后辅助治疗来降低术后复发风险。
1、“免疫治疗+GC化疗”转化治疗
于2023-03-23启动“免疫治疗+GC化疗”的转化治疗方案，具体用药为：1、免疫治疗：替雷利珠单抗200mg d1，ivgtt q3w；2、GC化疗：吉西他滨1.4g d1、d8+顺铂40mg d1、d8，ivgtt q3w。截至2023-06-13，上述“免疫治疗+GC化疗”的转化治疗方案共实施了4个疗程。治疗期间予定期复查影像学检查和抽血化验各指标。
2023-05-15上腹部CT示：经肝胆道穿刺置管引流术后表现，肝内、外胆管扩张（较前进一步减轻），肝门区、腹膜后多发肿大淋巴结（部分较前缩小），转移瘤待排；胆总管（十二指肠后段）病变较前稍缓解；胆囊壁不均匀增厚（较前减轻），炎性病变可能性大。

2023-05-15上腹部CT影像.png 2023-05-15上腹部CT影像

2、根治性手术及术后辅助治疗
经转化治疗，患者瘤灶明显缩小、肿瘤标志物水平逐步下降，经再次MDT评估，认为目前有根治性切除的可能，遂于2023-06-29予施行“胰十二指肠切除术（Whipple手术）”，手术过程顺利，术后无明显出血、感染、消化道瘘、肠梗阻等并发症发生，患者于术后14天康复出院。
术后病理示：符合远端胆管细胞癌，伴区域淋巴结转移，未见确切邻近组织器官浸润性转移及远处转移。胃断端、十二指肠断端、胰腺断端及胆总管断端均未见癌。提示达到了R0切除。
术后第二天即启动辅助治疗，方案仍为“免疫治疗+GC化疗”，具体用药为：1、免疫治疗：替雷利珠单抗200mg d1，ivgtt q3w；2、GC化疗：吉西他滨1.4g d1、d8+顺铂40mg d1、d8，ivgtt q3w。
经转化治疗、根治性手术、术后辅助治疗，患者CA19-9水平持续快速下降，目前稳定在较低水平。

治疗期间患者CA19-9水平变化趋势图.png 治疗期间患者CA19-9水平变化趋势图

术后辅助治疗期间多次复查上腹部CT，均未见任何复发、转移迹象。

术后约4个月、5个月、6个月（从上往下）上腹部CT影像.png 术后约4个月、5个月、6个月（从上往下）上腹部CT影像

迄今已实施8个周期的“免疫治疗+GC化疗”术后辅助治疗，拟继续维持术后辅助治疗至一年后，即于2024-06-30左右停药。

疗效评估：4个周期“替雷利珠单抗+GC化疗”成功转化治疗dCCA实现R0切除，并在术后辅助治疗中有效遏制肿瘤复发，目前患者RFS已达6个月。
不良反应：治疗期间患者未出现任何明显的治疗相关不良事件，总体安全性良好。

病例总结

本例患者发病的主要表现为上腹部胀痛、皮肤巩膜黄染、皮肤瘙痒等，检查发现病灶位于胆总管十二指肠后段，合并梗阻性黄疸及区域淋巴结肿大，是一例典型的dCCA。为尽快缓解黄疸、疼痛和瘙痒的症状，并预防胆汁淤积性肝衰竭和胆管炎^[1]，我们先期给予施行了PTCD术治疗，经治疗，患者症状迅速缓解、一般情况得以改善。目前，手术切除仍是治疗胆管癌的首要方法^[3]，对于dCCA，唯一首选的根治性手段是胰十二指肠切除术^[1]。然而，由于该患者初诊即已是中晚期，直接手术很可能无法实现根治性切除，遂决定通过转化治疗来减瘤降期，进而争取R0切除的机会。近年来，以ICI为基础的联合化疗和（或）靶向治疗已经在BTC治疗中显现良好的效果，被认为是未来晚期BTC治疗的方向^[2]。基于此，我们为该患者制定了“免疫治疗+GC化疗”的转化治疗方案。另外，针对术后复发率高的问题，我们的应对策略是积极进行术后辅助治疗，用药方案沿用原转化治疗的方案，即“免疫治疗+GC化疗”。

目前临床上有多款ICI可选，其中，国产PD-1抑制剂替雷利珠单抗凭借疗效出色、安全性好、可及性高等多方面优势而成为许多医生和患者的优选。一项前瞻性单中心探索性研究采用GEMOX联合多纳非尼和替雷利珠单抗一线治疗局部晚期或转移性BTC，结果显示：患者的6个月总生存期（OS）率高达90.9%，转化治疗成功率约23.1%；且≥3级治疗相关不良事件发生率（TRAEs）仅为53.8%^[4]。另一项采用替雷利珠单抗联合仑伐替尼和GEMOX治疗潜在可切除的局部晚期BTC的单臂、开放标签、II期研究表明：患者客观缓解率（ORR）可达56%，转化治疗成功率高达84%，约52%的患者实现了R0切除，其中1例（4%）患者达到pCR，且所有患者术后均未发生严重并发症^[5]。这些数据充分显示了替雷利珠单抗在以化疗为基础的联合系统治疗中，能够有效控制BTC，而且患者耐受性良好。

基于上述诸多循证医学证据，我们为本例dCCA患者选择了“替雷利珠单抗+GC化疗”的转化治疗方案，经4个周期的转化治疗，患者肿瘤明显缩小，最终实现R0切除。此外，在术后辅助治疗中，我们沿用原“替雷利珠单抗+GC化疗”用药方案，有效遏制了肿瘤复发，目前患者RFS已达6个月。而且，整个治疗期间患者未出现任何明显的治疗相关不良事件，总体安全性可控。期待后续见证该患者更长期的生存获益。同时也希望替雷利珠单抗能够助力更多中晚期dCCA患者重获根治性手术的机会、实现长期生存的愿望。

参考文献

[1]陈姗姗,李威.远端胆管癌非手术治疗的研究进展[J].临床肝胆病杂志, 2021, 37(7):1729-1732.
[2]施国明, 裴晏梓, 陆品相, 等. 胆道系统恶性肿瘤免疫检查点抑制剂治疗[J].临床肝胆病杂志, 2022, 38(5):998-1001.
[3]国际肝胆胰学会中国分会;中华医学会外科学分会肝脏外科学组,Hepatic Surgery Group,Chinese Society ofSurgery,等.胆管癌诊断与治疗--外科专家共识[J].临床肝胆病杂志, 2015(001):12-16.
[4]Lu Wang, et al. Efficacy and safety of sintilimab combined nab-paclitaxel and gemcitabine as first-line treatment for metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC): A retrospective analysis，2022 ESMO World GI，p-110.
[5]Huikai Li, et al. A single-arm, open-label, Phase II study of tislelizumab combined with lenvatinib and GEMOX regimen for conversion therapy of potentially resectable locally advanced biliary tract cancers.2022 ESMO 65P.

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-小瑜

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