根治性膀胱切除术是治疗的肌层浸润性膀胱癌（MIBC）的主要手术方式，可以有效提高患者的生存率[1]，但是由于患者自身基础疾病以及手术导致的生活质量下降，许多患者不适合或拒绝根治性膀胱切除术，亟需寻找根治性膀胱切除术以外能够达到治愈的、保留膀胱的治疗方案[2]。近年来，靶向人表皮生长因子受体2（HER-2）的抗体偶联药物（ADC）在膀胱尿路上皮癌中取得突破，成为MIBC综合治疗的新武器。四川省人民医院马志伟医师分享了1例HER-2（2+）MIBC保膀胱治疗病例，患者接受二次经尿道膀胱肿物电切（TURBT）+辅助化疗后进展，第三次TURBT术后采用抗HER-2 ADC药物治疗6周期联合PD-1单抗治疗5周期，成功保留膀胱，目前无进展生存期（PFS）已经超过7个月。【肿瘤资讯】将病例诊疗过程整理如下，并邀请四川省人民医院刘竞教授对病例进行点评，以飨读者。
病例介绍
四川省人民医院 副主任医师
膀胱癌亚专业组长
四川省医师协会泌尿外科医师分会常委
中国抗癌协会泌尿生殖系肿瘤整合康复委员会委员
四川省中西医结合学会泌尿外科分会常委
四川省医师协会泌尿外科医师分会膀胱癌学组副组长
四川省医学会泌尿外科分会微创学组委员
四川省抗癌协会肿瘤学组委员
四川省老年医学会泌尿外科分会委员
基本情况
患者，男性，77岁。
主诉：因“膀胱肿瘤电切术后10+月、复发6+天”于2021年8月就诊。
既往史：高血压；2007年因右输尿管癌行输尿管部分切除+输尿管膀胱再植术。
体检：BP 169/79mmHg，右下腹约10cm手术瘢痕。
PS评分：1分。
既往治疗经过
2020年10月 外院行第一次TURBT+术后膀胱灌注化疗。
2021年8月12日 外院复查肿瘤复发，彩超示：左侧输尿管开口结节伴左肾积水、BPE。
本次治疗经过
2021年8月 本院CT示：双肾积水、小囊肿，右肺下叶占位，左后壁三角区不规则增厚，累积左输尿管壁内段（cT2bN0M0）伴左肾积水，右肾轻度积水。心电图：房性早搏、完全性右束支阻滞。肿瘤标记物：（-）。免疫组化：HER-2（2+）。
2021年8月26日 行第二次TURBT，术中见：双侧输尿管开口未窥及，左后壁及输尿管开口弥漫性菜花状新生物覆盖、广基，直径约4cm。术后腔内灌注。术后病理提示：高分化MIBC。患者要求保留膀胱。
2021年9月8日至9月13日 第一次辅助化疗（GC，21天方案）。
2021年9月26日至2021年10月10日 第二次GC化疗＋支持治疗。
2021年10月21日至2021年11月1日 第三次GC化疗＋支持治疗。
2021年11月10日至2021年11月29日 第四次GC化疗＋支持治疗，治疗过程中因出现骨髓抑制和重度贫血，改为卡介苗持续灌注。
2022年8月12日 复查CT示：1、膀胱肿瘤电切术后改变，膀胱充盈欠佳，壁不均匀性增厚，浆膜面毛糙，与旧片比较未见明显变化；2、双肾小囊肿；3、肝右叶下段小囊肿；4、脾脏稍大；5、左侧肾上腺增生？6、前列腺钙化。疗效评价：疾病稳定（SD）。
2023年5月11日 复查CT示：1、膀胱壁增厚，后壁结节影较前增大，左侧输尿管膀胱开口处可疑受累，肿瘤复发？2、双肾小囊肿，较前相似；3、肝右叶下段小囊肿；4、脾脏稍大；5、左侧肾上腺增生？较前相似；6、前列腺钙化（图1）。疗效评价：疾病进展（PD）。
图1 2023年5月CT
2023年5月22日 膀胱镜活检病理示：MIBC。
2023年5月26日 行第三次TURBT＋保膀胱综合治疗。术中见：膀胱后壁、三角区广基新生物，约4*5cm，左输尿管开口累积未见。
2023年6月7日 开始维迪西妥单抗治疗6周期＋替雷利珠单抗治疗5周期。治疗过程中ALT、AST轻度升高，口服护肝药恢复正常范围。出现乏力和皮疹，均为1-2级，可耐受。2023年7月 复查CT示：1、膀胱Ca治疗后：目前膀胱后壁稍增厚，原膀胱强化结节未见明确显示，多系术后改变；2、双肾小囊肿。双侧肾周桥隔显示；3、肝右叶下段小囊肿；4、脾脏稍大；5、左侧肾上腺增生？较前相似；6、前列腺钙化；7、盆腔少量积液，较前新增（图2）。
图2 2023年7月CT
2023年10月 复查CT未见异常，目前患者仍在持续随访中，PFS已经超过7个月。
病例点评
四川省人民医院泌尿外科教学主任、肾肿瘤亚专业副组长
四川省人民医院副主任医师
四川省人民医院药物临床试验中心PI
中国中西医结合学会泌尿外科专委会青年委员
四川省医师协会机器人外科医师分会委员
四川省康复医学会泌尿外科专委会青年学组组长
四川省中西医结合学会泌尿外科专委会委员兼秘书
四川省医学会泌尿外科专委会肿瘤学组委员
该患者是一例MIBC患者，cT2bN0M0期，HER-2（2+）。2007年接受开放右输尿管癌切除保肾手术，2020年10月肿瘤复发行第一次TURBT+灌注，2021年8月肿瘤复发行第二次TURBT，病理提示MIBC，患者要求保膀胱，术后腔内灌注，并使用标准GC辅助化疗四次。第四次化疗出现严重不良反应，改为卡介苗持续灌注。2023年5月复查CT进展，行第三次TURBT+灌注+“维迪西妥单抗+替雷利珠单抗”联合系统治疗，共完成6周期维迪西妥单抗治疗和5周期替雷利珠单抗治疗，随访至今复查CT稳定，患者PFS已经超过7个月。对于不愿意接受或者不适合行根治手术的MIBC患者，保膀胱治疗是必要的补充治疗选择。对于符合优势患者标准的MIBC患者，保膀胱治疗可明显提高患者生活质量，获得与根治性膀胱切除术相似的远期预后[2]。cT2N0M0期MIBC患者被认为是保膀胱治疗的优势人群[1]。在保膀胱治疗方案选择上，目前仍无统一标准，需根据患者的个体情况、实施单位的技术条件等综合选择。最大化TURBT联合系统化疗和局部放疗的保膀胱三联治疗（TMT）是目前循证医学证据最充分的保膀胱治疗方案，但是要求患者有良好的依从性[1]。随着抗HER-2 ADC药物在膀胱尿路上皮癌中的疗效和安全性持续得到验证，其在MIBC保膀胱治疗中的潜力受到广泛关注。
维迪西妥单抗是我国自主研发的新型抗HER-2 ADC药物，其单药治疗HER-2过表达（IHC 2+和3+）晚期转移性尿路上皮癌患者的客观缓解率（ORR）高达50.5%，中位PFS可达到5.9个月，中位总生存期（OS）可达到14.2个月[3]。ADC药物与PD-1单抗具有协同作用，在评估维迪西妥单抗联合PD-1单抗用于局部晚期或转移性尿路上皮癌的RC48-C014研究[4]中，所有患者确认的ORR达到73.2%，其中一线治疗的ORR达到76.0%。亚组分析显示，HER-2 IHC 3+/2+人群的ORR高达83.3%，而IHC 1+和IHC 0人群的ORR分别为64.3%和33.3%，表明维迪西妥单抗联合PD-1单抗能够给不同HER-2表达状态的人群都带来获益。且该联合治疗方案的安全性良好。基于该研究结果，中国临床肿瘤学会（CSCO）指南将维迪西妥单抗联合PD-1单抗纳入一线治疗和二线治疗推荐，适用于顺铂不耐受或可耐受患者[5]。期待该联合治疗方案在MIBC保膀胱治疗中开展更多探索，进一步提高MIBC患者保留膀胱治疗的效果和生活质量。
[1] 中华医学会泌尿外科学分会, 中国膀胱癌联盟. 肌层浸润性膀胱癌保留膀胱综合治疗专家共识[J]. 中华泌尿外科杂志，2022，43（6）：401-406.
[2] 中国肿瘤医院泌尿肿瘤协作组.中国膀胱癌保膀胱治疗多学科诊治协作共识[J].中华肿瘤杂志, 2022, 44(3):209-218.
[3] Sheng X, Wang L, He Z, et al. Efficacy and Safety of Disitamab Vedotin in Patients With Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Locally Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma: A Combined Analysis of Two Phase II Clinical Trials. J Clin Oncol. 2023 Nov 21:JCO2202912. doi: 10.1200/JCO.22.02912.
[4] Sheng XN, et al. 2023 ASCO, Abstract 4566.
[5] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）尿路上皮癌诊疗指南[M]. 北京：人民卫生出版社，2023.
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