PD-1/PD-L1单抗等免疫疗法的出现改变了肺癌患者的治疗模式。然而，相当一部分患者会对现有免疫疗法产生原发性或获得性耐药。为进一步改善肺癌患者的预后，目前已有诸多研究探索了新型免疫疗法，并尝试通过免疫联合方案实现更大的获益。本文梳理了双免疗法的相关研究进展以及有潜力的新型免疫疗法。
PD-1/PD-L1单抗+ CTLA-4单抗
2015年，CTLA-4单抗伊匹木单抗和PD-1单抗纳武利尤单抗联合用药首次获得美国FDA批准，用于转移性黑色素瘤患者。此后这一“双免”疗法即针对包括晚期NSCLC在内的多个瘤种展开了进一步的探索。
CheckMate-227研究：CheckMate-227探索了纳武利尤单抗+伊匹木单抗对比化疗用于没有已知EGFR或ALK突变且初治IV期NSCLC患者的疗效及安全性。该研究的5年更新数据显示，与化疗相比，双免联合在无论PD-L1是阳性（17.1个月vs 14.9个月）还是阴性（17.4个月vs 12.2个月）患者中都显示OS获益。
CheckMate-9LA研究：该研究采用的治疗方案是纳武利尤单抗+伊匹木单抗+含铂双药化疗，719例患者被随机分配到“双免”联合两个周期化疗方案组，或四个周期含铂双药化疗组。结果显示，接受“双免”联合化疗方案的患者中位OS相较于单纯化疗组显著改善（15.6个月vs 10.9个月），随访3年时的OS获益仍保持一致（15.8个月vs 11.0个月）。
上述两项研究中，较之PD-L1阳性的患者，PD-L1阴性的NSCLC患者也能够从PD-1/PD-L1单抗+CTLA-4单抗的联合治疗中实现相似的生存获益，且这些联合治疗策略在大部分转移性NSCLC和75岁及以上的患者中都具有良好的耐受性。但是并非所有针对PD-1/PD-L1单抗+CTLA-4单抗的研究都取得了阳性结果，如NEPTUNE（度伐利尤单抗联合tremelimumab vs标准化疗）和KEYNOTE-598（帕博利珠单抗联合伊匹木单抗vs帕博利珠单抗联合安慰剂）均未能达到主要终点，免疫治疗策略仍有待进一步的临床数据确证其获益情况。
PD-1/PD-L1单抗+LAG3抑制剂
淋巴细胞激活基因3（LAG3）表达于效应T细胞和调节性T细胞（Treg）表面，在适应性免疫反应、限制T细胞功能、TCR信号传导和维持体内免疫平衡中发挥着关键作用。
Relatlimab：基于在RELATIVITY-047研究中取得的积极结果，LAG-3抑制剂Relatlimab联合纳武利尤单抗已获批用于黑色素瘤。随后这一联合方案进一步在NSCLC中开展了临床研究，II期随机双盲研究RELATIVITY-104研究（NCT04623775）将比较Relatlimab+纳武利尤单抗+化疗与纳武利尤单抗+化疗用于IV期复发性NSCLC的疗效及安全性，该研究目前仍在开展中。
PD-1/PD-L1单抗+LAG3抑制剂的抗肿瘤作用机制
Ieramilimab：I期研究评估了LAG-3抑制剂ieramilimab联合或不联合PD-1单抗spartalizumab治疗晚期/转移性实体瘤患者的疗效，其中包括28例NSCLC患者。结果显示，ieramilimab联合spartalizumab的耐受性良好，但抗肿瘤活性一般。在NSCLC患者中，未经PD-1/PD-L1单抗治疗队列和难治性队列ORR分别为15%和0%。
PD-1/PD-L1单抗+TIGIT单抗
T细胞免疫受体（TIGIT）也是一种免疫检查点受体，能够负调控CD226信号通路，是NK和CD8 + T细胞活化的必需分子。TIGIT在多种免疫细胞上表达，包括CD4、CD8、记忆T细胞和NK细胞，且在肿瘤组织中富集，并已被证明会影响不同瘤种的预后。TIGIT抑制剂联合PD-1/PD-L1单抗可能会使活化的T细胞向效应/记忆T细胞分化。
Tiragolumab：CITYSCAPE研究报告了这款新型抗TIGIT分子和阿替利珠单抗联合治疗PD-L1阳性mNSCLC患者的初步结果，对比安慰剂+阿替利珠单抗，tiragolumab+阿替利珠单抗在PD-L1阳性mNSCLC患者中实现了的ORR （31.3% vs 16.2%）和PFS （5.4 vs 3.6个月）的显著改善。目前，tiragolumab已获得美国FDA授予突破性疗法认定。评估这一联合方案的III期研究SKYSCRAPER-01正在进行中。
Vibostolimab：KEYVIBE-001研究评估了vibostolimab单药或与帕博利珠单抗联合治疗NSCLC的疗效，剂量递增阶段研究表明，vibostolimab单药或联合治疗组均未观察到剂量限制性毒性。剂量扩展阶段纳入106例NSCLC患者的数据显示，未接受过PD-1/PD-L1单抗的患者使用vibostolimab治疗后的ORR为26%，但在PD-1/PD-L1难治性患者中，vibostolimab单药组（3%）和联合治疗组（3%）的疗效都不理想。
Domvanalimab：ARC-7研究尝试使用TIGIT单抗domvanalimab+PD-1单抗赛帕利单抗±腺苷受体拮抗剂etrumadenant治疗PD-L1高表达mNSCLC患者。研究表明，与单用赛帕利单抗相比，domvanalimab+赛帕利单抗±etrumadenant能够有效改善PD-L1高表达mNSCLC患者的ORR （40% vs 27%）和PFS（10.9 vs 5.4个月）。免疫相关不良事件发生率在赛帕利单抗单药组、双药联合组和三药联合组中分别为48%、47%和60%。Domvanalimab联合赛帕利单抗治疗NSCLC的III期ACR-10研究、STAR-121研究均正在进行中。此外，PACIFIC-8研究旨在评估domvanalimab联合度伐利尤单抗在同步放化疗后用于III期不可切除的NSCLC患者的疗效。
其他免疫靶点与潜在免疫联合方案
除了CTLA-4、LAG3、TIGIT等免疫检查点外，目前较为火热的免疫靶点还有TIM3、GITR、NKG2A等。
T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域蛋白3（TIM3）是免疫调节蛋白TIM家族的一员，在产生IFN-γ的T细胞、FoxP3 + Treg细胞、巨噬细胞和树突状细胞上表达；阻断TIM3与其配体的相互作用能够提高免疫反应，且与PD-1阻断具有协同作用。
TIM3单抗MBG543与spartalizumab的联合已在PD-1/PD-L1经治的NSCLC和黑色素瘤患者中进行了II期剂量扩展试验，17例NSCLC患者中有2例（11.8%）持续缓解，但大多数仍发生了疾病进展。MBG543+spartalizumab耐受性良好，但疗效有限。
糖皮质激素诱导的TNF相关受体（GITR）是一种共刺激TNF受体超家族成员，在调节性T细胞（Treg）中组成表达，并在效应T细胞中上调T细胞活化；靶向GITR的抗体会改变CD8+效应T细胞和Treg比例的平衡，从而增强抗肿瘤免疫。
GITR单抗BMS-986156联合PD-1单抗可增加肿瘤中的T细胞活化和Treg的消耗。I/IIa期研究显示，BMS-986156的安全性良好，但没有单药活性（ORR：0）；与纳武利尤单抗联合治疗NSCLC的疾病控制率（DCR）为40.5%，ORR为2.7%。然而，目前包括AMG228、MEDI1873和GWN323在内的其他GITR抑制剂，无论是单药还是联合PD-1/PD-L1单抗的抗肿瘤活性都不佳。
NKG2A是一种凝集素型免疫调节检查点分子，研究表明，在PD-1抑制剂治疗的肿瘤微环境中，NKG2A在NK细胞和细胞毒性CD8+ T细胞高表达。因此，靶向NKG2A的药物也有望与PD-1/PD-L1单抗联合用于肿瘤的治疗。
基于目前的研究成果，不同机制ICI之间的联合已被证实有助于改善NSCLC患者的预后，PD-1/PD-L1药物依然是“双免”疗法的重要基石。随着越来越多新的免疫靶点被发现，未来或将有更多新型ICI应用于肺癌诊疗领域，为临床提供更多的选择。
Desai A, Peters S. Immunotherapy-based combinations in metastatic NSCLC. Cancer Treat Rev. 2023;116:102545. doi:10.1016/j.ctrv.2023.102545
审批编号CN-129895
声明：本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考
排版编辑：肿瘤资讯-Rex
苏公网安备 32059002004080号
