相当一部分的非小细胞肺癌（NSCLC）会发生脑转移，严重影响患者预后。NSCLC脑转移的管理一直都是临床实践面对的挑战，需要通过多种治疗手段才能够实现有效的颅内疾病控制。近年来，免疫检查点抑制剂（ICI）已经成为晚期NSCLC治疗领域的全新选择。本文旨在梳理脑转移NSCLC患者使用ICI单药或联合放疗等方案的疗效及安全性，以为这些患者的临床管理提供指导。
NSCLC脑转移影响预后，ICI有望提供全新选择
NSCLC患者脑转移发生率约在16%~60%之间，手术、放疗和姑息治疗等传统治疗方法对脑转移NSCLC患者的生存改善微乎其微；且由于神经毒性的高发和疾病的恶化，脑转移患者往往死亡率更高。神经影像学技术的进步提高了NSCLC患者颅脑病灶的检出率，使得脑转移患者有更多机会接受治疗。
目前针对NSCLC脑转移灶，可以考虑局部治疗，包括立体定向放疗（SRS）或全脑放疗（WBRT）以及手术切除等。至于全身治疗， ICI等新型疗法的加入改善了NSCLC患者的生存。鉴于颅脑特殊的免疫环境，ICI在脑转移患者中的疗效是否受损仍有待探索。此外单抗类药物的血脑屏障（BBB）穿透能力通常不足。既往已有单臂I/II期临床试验、事后分析和回顾性研究的初步数据表明，无论NSCLC患者是否存在基线脑转移灶，使用ICI可持久地控制颅内病灶、实现颅内外缓解以及改善生存结局。因此，ICI有望为NSCLC脑转移患者提供全新的临床选择。
ICI在NSCLC脑转移患者中初现疗效
首个显示对肿瘤脑转移有效的ICI是靶向CTLA-4的伊匹木单抗，起初在一项针对黑色素瘤脑转移患者的II期研究中实现了有效的中枢神经系统（CNS）疾病控制，后续在两个拓展研究的无症状黑色素瘤脑转移患者中实现了20%的1年OS率。在此基础上，ICI开始向肺癌脑转移领域进发。
帕博利珠单抗：一项II期研究探索了PD-1抑制剂帕博利珠单抗在未经治疗或进展性脑转移NSCLC患者中的疗效，结果显示PD-L1 TPS≥1%的患者缓解率达到29.7%。KEYNOTE-001、010、024和042的汇总分析表明，与化疗相比，帕博利珠单抗在PD-L1 TPS≥50%的脑转移患者中，OS和PFS的HR分别为0.67和0.70，帕博利珠单抗的ORR为33.9%，远高于化疗组14.6%的ORR；在PD-L1 TPS≥1%的脑转移患者中，OS和PFS的HR分别为0.83和0.96，ORR为26.1%，同样高于化疗组（18.1%）。此外，还有多项回顾性研究支持帕博利珠单抗在脑转移患者中显示较好的抗肿瘤活性。
纳武利尤单抗：CheckMate 017和057研究对比了纳武利尤单抗和多西他赛的疗效，两项研究的汇总分析表明，纳武利尤单抗延长了生存（mOS：7.6个月 vs 6.2个月）。意大利开展的拓展研究主要聚焦脑转移患者，结果显示，纳武利尤单抗展现出了与总人群相似的疗效，1年OS率达到43%。真实世界研究UNIVOC也报道了类似的结果，脑转移患者的2年OS率为28.5%，与无脑转移患者的2年OS率30.0%非常相近。加拿大、法国和德国的真实世界汇总分析也表明，接受纳武利尤单抗治疗NSCLC患者在OS方面没有显著差异，脑转移亚组的1年OS率为44%，CNS未受累患者1年OS率为50%。
阿替利珠单抗：OAK研究显示，无论对于是否经治、有无症状的脑转移NSCLC患者，阿替利珠单抗对比多西他赛显示出更大的获益。在有症状、经治的脑转移患者中，阿替利珠单抗治疗组的24个月OS率为26.6%，多西他赛组仅有19.3%。在无症状、经治的脑转移患者中，两组的24个月OS率分别为31.6%和21.4%。II期FIR研究也显示出一致的结果。
度伐利尤单抗：III期PACIFIC研究证实在III期不可切除NSCLC，同步放化疗后使用度伐利尤单抗巩固治疗，能够减少新病灶发生率。其中，ITT人群度伐利尤单抗治疗组新发脑转移率较对照组降低近半（6.5% vs 11.8%）。
NSCLC脑转移患者的免疫联合治疗
联合免疫疗法：临床前证据表明，联合免疫治疗可通过增加T细胞浸润和减少调节性T细胞克服ICI单药治疗的获得性耐药。不过目前，NSCLC脑转移患者的ICI联合治疗数据较为有限。CheckMate 227研究纳入了720名PD-L1表达>1%的患者，随机接受ICI联合（纳武利尤单抗+伊匹木单抗）或化疗。在81例有症状或经治的脑转移患者中，与化疗相比，纳武利尤单抗+伊匹木单抗治疗组的OS更长（16.8个月 vs 13.4个月）。Checkmate 817研究的44例NSCLC脑转移患者使用纳武利尤单抗+伊匹木单抗治疗后，ORR为37%，mPFS为4.2个月。
免疫联合化疗：化疗对脑转移的治疗效果有限。然而，化疗能够增加新抗原表达、诱导免疫原性细胞死亡、上调肿瘤微环境中PD-L1表达、刺激T细胞反应，有助于提高ICI的疗效。基于这一机制，研究者对KEYNOTE-021（队列G）、189和407研究进行了汇总分析，纳入的1298例患者中有171例（12.3%）为有症状、经治 （KEYNOTE-021）或未经治（KEYNOTE-189和407）的脑转移，经帕博利珠单抗联合化疗治疗实现了OS（18.8个月vs. 7.6个月）、PFS（6.9个月vs. 4.1个月）、ORR（39% vs. 17.7%）和DOR（11.3个月vs. 6.8个月）的改善，所有PD-L1表达亚组均保持获益。
CheckMate 9LA研究评估了纳武利尤单抗+伊匹木单抗+化疗三联方案的疗效，与单纯化疗相比，51例脑转移患者从联合治疗中实现了PFS（1年PFS率：36% vs. 8%， mPFS：10.6 vs. 4.1个月）和OS（1年OS率：67% vs. 26%，mOS：19.3 vs. 6.8个月）的显著获益。
免疫联合放疗：放疗通常是脑转移NSCLC标准治疗的一部分，以局部控制颅脑病灶。放疗可促进炎症微环境，有助于促进T细胞从外周向脑转移病灶迁移，有望与免疫治疗发挥协同作用。然而，放疗与ICI药物的治疗顺序尚未明确。一项回顾性研究评估了SRS与PD-1单抗联合的不同方案（同步治疗、ICI前后进行放疗）。结果显示，SRS与ICI联合治疗的方案相较于单纯放疗能够有效改善OS（1年OS率：87.3% vs. 70.0% vs. 0%）和远端脑转移（1年DBF率：38.5% vs. 65.8% vs. 100%）。因此，放疗和ICI的联合对于脑转移NSCLC而言是极具潜力的，有待更多的前瞻性研究作进一步确证。
免疫联合抗血管生成药物：IMpower 150研究对阿替利珠单抗联合化疗（A组），阿替利珠单抗、贝伐珠单抗联合化疗（B组）和贝伐珠单抗联合化疗（C组）进行了比较。尽管没有基线脑转移患者的数据，但探索性分析显示，B组的新发脑转移率较低（7%，A组：11.9%，C组：6%），这提示贝伐珠单抗和阿替利珠单抗联合使用可以延缓新的脑转移发生。
免疫联合靶向药物：对于存在驱动基因的NSCLC患者，免疫治疗能否与靶向药物联合仍缺乏证据。国际指南提出，驱动基因突变可能会对免疫治疗产生复杂的影响，因此大多数临床研究都将存在驱动基因的NSCLC患者排除在外。有趣的是，有早期研究评估了帕博利珠单抗和lenvatinib（一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂）联合使用的疗效，难治性NSCLC患者的初步数据体现出这一联合方案的获益。但此类方案仍处于探索阶段，需要未来更多数据的支持。
总的来说，与标准治疗相比，免疫治疗的加入让脑转移NSCLC患者有望实现OS、PFS和ORR等多个方面的获益，需要更多研究数据的支持。除了与放化疗等标准方案的联合，免疫治疗还有望与抗血管生成药物等其他治疗手段组合，发挥更强的抗肿瘤效应。然而，无论是与化疗、放疗还是其他类型的药物联合，都应关注ICI治疗的不良事件，减少联合治疗的并发症，使患者在实现生存获益的同时，保障生活质量和健康状态。
Buriolla, Silvia et al. Immunotherapy in NSCLC Patients with Brain Metastases. International journal of molecular sciences vol. 23,13 7068. 25 Jun. 2022, doi:10.3390/ijms23137068
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