近年来，肺癌靶向治疗蓬勃发展，除了经典突变EGFR以外，ALK、ROS1、NTRK、KRAS等少见靶点治疗亦迎来了长足进步，共同开拓着肺癌慢病化道路。尽管这些少见变异阳性率低，但我国肺癌患者基数庞大，小靶点亦有大需求。针对这些需求，靶向药物日益丰富，少见靶点从既往无药可用发展到如今多药并存，临床医生面临的挑战从既往别无选择转变为如今如何选择。
基于此，《把握未来，点石成金》系列学术专栏携手领域内大咖，每月推出1-2期肺癌少见靶点突变相关的前沿进展解读，为领域学术发展添砖加瓦。首期我们特邀中国科学院大学附属肿瘤医院（浙江省肿瘤医院）范云教授，从多项入选2023WCLC的研究出发，点评肺癌少见靶点的前沿进展以及当前面临的机遇和挑战。
专家介绍
胸部肿瘤内科主任，主任医师，博导
中国临床肿瘤学会常务理事
中国临床肿瘤学会小细胞肺癌专家委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会患者教育专家委员会副主任委员
中国医师协会肿瘤多学科诊疗专委会常委
浙江省抗癌协会肿瘤内科专委会主任委员
浙江省医师协会肿瘤精准治疗专委会主任委员
浙江省医学会肿瘤学分会副主任委员
面对肺癌少见靶点治疗单个研究覆盖方案有限以及单臂试验缺乏对照组的普遍现状，匹配调整间接比较（MAIC）从技术层面为我们提供了更加科学的指导。MAIC是将一种治疗试验的个体患者数据（IPD）去匹配另一种治疗试验的基线汇总数据（AgD），在平衡的人群中比较治疗结局，从而快速提供可靠的比较结果。今年WCLC中，肺癌少见靶点相关的两项采用MAIC方法的研究值得我们思考。
MAIC of ROS1：恩曲替尼 VS 克唑替尼
该研究[1]基于恩曲替尼ALKA-372-001、STARTRK-1和STARTRK-2三项研究的IPD和克唑替尼OxOnc研究的AgD，从恩曲替尼治疗患者中筛选出符合OxOnc研究入排标准的患者，采用概率加权匹配校正，使得两组间基线特征分布一致，确保了可比性。结果显示，在既往接受过≤3线系统治疗、但未接受过ROS1抑制剂治疗的患者中，恩曲替尼组（52例）中位无进展生存期（PFS）达39.4个月，较克唑替尼组（127例，15.9个月）延长了近2年，死亡风险降低了33.2%（图1a），生存大幅改善。这一优势同样在总生存期（OS）中得到体现。从30个月左右开始，恩曲替尼组的中位OS曲线与克唑替尼组发生了显著分离，大幅优于克唑替尼组（图1b）。
图1. 恩曲替尼组的PFS（a）和OS（b）大幅优于克唑替尼组
简评：尽管该研究存在样本量较小、潜在未被评估的预后指标或疗效影响因子等潜在局限性，但总体上基于科学的统计学方法得出了较为可靠的结论，有助于临床实践优化知情治疗决策。
MAIC of ALK：阿来替尼 VS 洛拉替尼 VS 布格替尼
该研究[2]同样采用了MAIC方法，基于CROWN研究的IPD和ALEX、ALESIA、ALTA-1L研究的AgD，比较了三种ALK抑制剂治疗ALK融合阳性晚期NSCLC患者的疗效和安全性。结果显示，在亚洲患者中，洛拉替尼组的PFS与ALESIA研究阿来替尼组相似[风险比（HR）=0.82]；洛拉替尼组≥3级不良事件发生风险高于ALESIA研究阿来替尼组[相对危险度（RR）=1.79]（表1）。
表1. 匹配后三种ALK抑制剂治疗ALK融合阳性晚期NSCLC患者的疗效和安全性
简评：NSCLC少见靶点的临床试验由于患者群有限而面临特殊的挑战，科学性强的统计学方法为不同研究间的间接比较以及真实世界数据的分析提供了有力工具，从而帮助我们更加客观地评价同类型药物的治疗价值以及治疗安全性。
聚焦亚裔如何选择更适合本土患者的ALK抑制剂
在“MAIC of ALK”研究中我们看到，匹配后，洛拉替尼的PFS与阿来替尼（ALEX研究）和布格替尼（ALTA-1L研究）相比具有一定的优势，但在亚裔人群的对比中（ALESIA研究），洛拉替尼的PFS优势消失。这提示种族差异可能也是我们在同类型药物选择中的关键影响因素。这也解释了为什么越来越多的中国学者把目光聚焦到亚裔的临床研究。
ALESIA研究
该研究是一项比较阿来替尼与克唑替尼治疗初治ALK阳性晚期NSCLC患者的III期、开放性研究，入组患者均为亚裔患者。其中阿来替尼组患者125例，克唑替尼组患者62例。ALESIA研究最新5年随访数据显示[3]，阿来替尼组患者中位PFS为41.6个月，显著优于克唑替尼组的11.1个月（HR=0.33，95%CI：0.23~0.49）。阿来替尼组5年OS率高达66.4%，显著高于克唑替尼组的56%（HR=0.60，95%CI：0.37~0.99)（图2）。
图2. ALESIA 研究PFS（a）和OS（b）的5年随访结果
简评：在ALK阳性NSCLC患者的临床实践和相关研究中，阿来替尼的疗效与安全性已得到ALEX研究、J-ALEX研究和一定累计量的真实世界临床经验的充分验证。ALESIA研究的成功，肯定了阿来替尼在不同种族间的疗效一致性，给中国患者的应用带来了更多信心。
突破屏障如何优化肺癌少见靶点突变脑转移患者管理
临床统计发现，大约40%的肺癌患者全病程中会出现脑转移，严重影响患者的预后。由于治疗方案和管理经验的相对缺乏，对于少见靶点突变的肺癌患者而言，脑转移患者的预后更差。因此，这部分患者的治疗也是临床医生关注的重点。因此，脑转移亚组的数据也是高质量、大型研究的“必备曲目”。比如上文提到的ALESIA研究，其中的脑转移亚组数据更是成为了ALK+脑转移研究的“经典曲目”。
ALK+脑转移
ALESIA研究依据患者基线时是否有CNS受累对患者进行分层，5年随访数据显示[3]，在基线伴有脑转移的患者中，阿来替尼组中位PFS为42.3个月，5年OS率高达63.6%，均显著优于克唑替尼组的9.2个月和39.3%，患者颅内获益确切。值得一提的是，与克唑替尼相比，阿来替尼在基线有脑转移人群中的优势比其在基线无脑转移的人群中更为显著，中位PFS和中位OS风险比分别为0.17 vs 0.45，0.40 vs 0.81。
图3. ALESIA 研究基于基线CNS受累结果分层的PFS（a）和OS（b）的5年随访结果
ALESIA研究中的另一项数据同样引起了大家的关注：在基线不伴脑转移的患者中，阿来替尼组脑转移的发生率仅为14.4%，显著低于克唑替尼组的35.5%。并且，在接受治疗的第36个月和60个月，阿来替尼组累计脑转移的发生率也均低于克唑替尼组。这些结果提示阿来替尼可有效预防脑转移发生。
图4. ALESIA 研究中阿来替尼组和克唑替尼组发生脑转移的数据
简评：从全人群到亚裔人群，从基线无脑转移到基线有脑转移，从治疗脑转移到预防脑转移，阿来替尼都证明其在ALK+ NSCLC“全能性”，为肺癌少见靶点治疗树立新标杆。
ROS1+脑转移
3项Ⅰ/Ⅱ期临床研究（ALKA-372-001、STARTRK-1和STARTRK-2）的综合分析结果[4]显示，在ROS1阳性初治NSCLC患者中(n=161)，无论基线是否存在CNS转移，恩曲替尼均展现出了具有临床显著性的客观缓解率（ORR），研究的总体ORR达到了67.1%。
表2. 研究总体疗效汇总
简评：ROS1融合在NSCLC中的发生率约为1%~2%，大型研究的样本量有限。作为目前针对局部晚期或转移性ROS1融合阳性NSCLC患者的规模最大的前瞻性试验（综合疗效评估人群包括161例随访超过6个月的患者），恩曲替尼交出了沉甸甸的答卷。
【结语】ALK、ROS1、NTRK等少见靶点突变的患者集合起来也占据了NSCLC的“半壁江山”，其重要性显而易见，少见靶点TKI的问世，使这些既往预后极差的患者群体生存较化疗时代迎来了“颠覆性”改善，疗效不可同日而语。值得一提的是，在治疗晚期患者的基础之上，ALK抑制剂阿来替尼更进一步，率先将靶向药物引入ALK+ NSCLC新辅助治疗的ALINA III研究已取得阳性结果。以此为支点，相信肺癌少见靶点突变的治疗格局将会不断革新、优化，最终打造独属于少见靶点的精准治疗版图！
[1]2023 WCLC EP12.02-12
[2]2023 WCLC EP12.02-06
[3]2022 EMSO AISA, 5-year update from phase 3 ALESIA study in non-small cell lung cancer (Abstract LBA11)
[4]Dziadziuszko R, Krebs MG, De Braud F, et al. Updated Integrated Analysis of the Efficacy and Safety of Entrectinib in Locally Advanced or Metastatic ROS1 Fusion-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2021;39(11):1253-1263.
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