TACE联合TKI靶向治疗是肝细胞癌（HCC）的重要治疗手段，但随着治疗时间的延长，部分患者将面临耐药进展的风险。如何在此情况下优化治疗方案，延长患者生存是临床研究的重点。本期湖南省人民医院（湖南师范大学附属第一医院）李丁教授分享一例BCLC B期、CNLC IIb期HCC病例，在历经六次TACE术、一次微波消融、联合索拉非尼、瑞戈非尼治疗进展后，采用阿可拉定联合瑞戈非尼取得了部分缓解（PR）。本期特邀湖南省人民医院（湖南师范大学附属第一医院）龙林教授结合理论指导与临床实践对病例进行总结点评。
专家介绍
病例分享专家
介入血管外科医师
湖南省抗癌协会肿瘤微创介入治疗专业委员会秘书
专注于肿瘤疾病的以微创介入治疗、靶向治疗、免疫治疗为基础的综合治疗
病例点评专家
硕士生导师
湖南省人民医院介入血管外一科主任
中国抗癌协会肿瘤介入学专业委员会消融专家委员会委员
中国研究型医院学会肿瘤介入专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤微创治疗专业委员会胆道肿瘤微创外科与综合治疗专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤微创治疗专业委员会委员
中放介入学组肝脏疾病介入专委会委员
中国医疗保健国际交流促进会介入诊疗学分会委员
中国医师协会介入医师分会MRI学组委员
湖南省抗癌协会肿瘤微创介入治疗专业委员会副主任委员
湖南省抗癌协会肝癌专业委员会委员
目前主要从事肿瘤综合介入及门脉高压疾病的介入诊疗工作
病例介绍
基本情况：患者，男性，56岁。
现病史：因“确诊肝癌5月”于2020年08月19日入我科。
患者5月前因上腹部隐痛半年于当地医院诊断为“1.原发性肝癌；2.慢性乙型病毒性肝炎”。在当地医院住院并行TACE术2次。2日前当地医院CT复查提示肿瘤复发，故来我科就诊。
既往史：乙型病毒性肝炎30余年，已规律口服恩替卡韦抗病毒治疗5月。
辅助检查
体查：未见异常。
实验室检查：输血前四项，HBsAg 170.74IU/ml；肿瘤标志物，AFP 63.85ng/ml，PIVKA-II测定 361.63mAU/ml。其余正常。
影像学检查：
2020年8月20日影像（图1）
2020年8月26日影像（图2）
初步诊断：1.原发性肝癌（BCLC B期、CNLC IIb期）；2.慢性乙型病毒性肝炎。
诊疗经过
2020年8月27日 治疗：
第一次TACE术：第一次DTACE（100-300um载药微球1支+表柔比星60mg）。
5日后启动索拉非尼靶向治疗。
图3 栓塞前
图4 栓塞后
2020年12月19日 检查：
实验室检查：AFP 26.60ng/ml；PIVKA-II测定 1074.06mAU/ml；肝功能Child-Pugh评分：A级；HBV-DNA<1.00E+02IU/ml；PS评分0分；治疗效果：SD。
影像学检查（图5）：
2020年12月24日 治疗：
第二次TACE术：第一次cTACE（碘化油1支+表柔比星30mg）。
继续索拉非尼靶向治疗。
图6 栓塞前
图7 栓塞中
图8 栓塞后
2021年3月4日 检查：
实验室检查：AFP 37.4ng/ml；PIVKA-II测定 516.5mAU/ml；肝功能Child-Pugh评分：A级，HBV-DNA<1.00E+02IU/ml；PS评分0分；治疗效果：SD（图9）。
影像学检查（图9）：
2021年6月11日 检查：
实验室检查：AFP 126.7ng/ml；PIVKA-II测定 2359.34mAU/ml；肝功能Child-Pugh评分：A级；HBV-DNA<1.00E+02IU/ml；PS评分0分；治疗效果：PD。
影像学检查（图10）：
图10 影像（2021-06）
2021年6月17日 治疗：
第三次TACE术：第二次cTACE（碘化油1支+表柔比星20mg）
图11 第三次TACE术治疗
2021年6月22日 治疗：
微波消融：CT引导下行肝内肿瘤微波消融术（术中：70w 3min，60w 3min）（图12）。
改索拉非尼为瑞戈非尼，建议联合免疫，患者拒绝。
图12 影像（2021-06）
2021年12月5日 检查：
实验室检查：AFP 4.27ng/ml，；PIVKA-II测定：54.41mAU/ml；肝功能Child-Pugh评分：B级；HBV-DNA<1.00E+02IU/ml；PS评分1分；治疗效果：PR。
影像学检查（图13）：
2022年4月28日 检查：
实验室检查：AFP 21.74ng/ml；PIVKA-II测定：1740.36mAU/ml；肝功能Child-Pugh评分：A级；HBV-DNA<1.00E+02IU/ml；PS评分为1分；治疗效果：PD。
影像学检查（图14）：
2022年5月7日：
第四次TACE术：第二次DTACE（100-300um载药微球1支+表柔比星60mg）。
建议更换靶向药，并联合免疫，患者再次拒绝。
图15 第四次TACE术治疗
2022年12月1-2日 检查：
实验室检查：AFP 6.96ng/ml；PIVKA-II测定 251.43mAU/ml；肝功能Child-Pugh评分：A级；HBV-DNA<1.00E+02IU/ml；PS评分为2分；治疗效果：PD。
影像学检查（图16）：
肺部CT增强：膈肌、右下肺新增实性肿块，考虑肿瘤侵犯，合并胆道胸膜瘘。
肝脏MRI：肝内病灶较前改善，仍有生物活性。
患者出现明显乏力，咳嗽明显，咳黄色脓痰（PS评分：2分）症状，C反应蛋白、降钙素原较高。
诊断为肺转移，疗效评估PD，患者仍拒绝免疫治疗。
2022年12月5日 治疗：
虑及再行介入栓塞治疗，患者胆道胸膜瘘加重可能性较大。综合考虑CSCO原发性肝癌诊疗指南推荐阿可拉定用于晚期HCC治疗（1B类）指导意见及阿可拉定的免疫调节机制。启用阿可拉定联合瑞戈非尼。
期间Child-Pugh评分维持A级，体力PS评分为1分，无消化道出血、乏力、咳黄色脓痰等不适，一般状况明显改善。
2023年5月4日 检查：
实验室检查：AFP 3.2ng/ml；PIVKA-II测定 494.41mAU/ml；肝功能Child-Pugh评分：A级；HBV-DNA<1.00E+02IU/ml；治疗效果：PR。
影像学检查（图17）：
2023年9月2日 检查：
实验室检查：AFP 1.8ng/ml；PIVKA-II测定 131.35mAU/ml；肝功能Child-Pugh评分：A级；HBV-DNA<1.00E+02IU/ml；治疗效果：PR。
影像学检查（图18）：
病例小结
图19 诊疗过程回顾
该患者为56岁男性，BCLC B期、CNLC IIb期肝癌患者。入院前已行两次TACE治疗，入院后先后经历四次TACE治疗、一次微波消融，并联合靶向治疗。患者因疾病进展改用索拉非尼为瑞戈非尼，却在不到一年间再次进展，乃至出现肺转移，然而患者拒绝免疫治疗。在此情况下，考虑到阿可拉定对肿瘤微环境的调节作用，延缓TKI耐药作用，并基于CSCO原发性肝癌诊疗指南推荐，予以阿可拉定联合瑞戈非尼。患者呈现出疾病的持续PR以及症状缓解，为晚期HCC患者带来了更多临床选择与获益。
病例点评
中国是肝癌大国，2020年新发病例和死亡病例数接近全球的50%，为患者带来极大威胁。TACE是被公认的治疗HCC的最常用治疗手段。本例患者为56岁男性，BCLC B期、CNLC IIb期肝癌患者。根据中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肝癌诊疗指南，CNLC IIb期患者2A类推荐TACE联合索拉非尼治疗。由于患者后期治疗中反复进展，乃至出现了肺转移，且患者自身条件无法再行TACE，又拒绝免疫治疗。在指南指导下改用阿可拉定联合瑞戈非尼治疗，取得了疾病部分缓解（PR），且一般状况明显改善。本例患者的诊疗充分体现了肝癌诊疗的系统性、个体化的综合诊疗模式，尤其是在疾病进展后充分考虑了患者治疗体验及指南的规范化指导意见，为患者带来了相对理想的治疗效果。
中国HCC的发病因素、患者状况、治疗方案等均与西方存在不同，具有鲜明的中国特色。尤其是大多数HCC患者的病因为长期HBV感染所致，本例患者即为此类患者。在该HCC患者历经多次TACE+靶向治疗进展，且明确拒绝免疫治疗的情况下，找到符合中国肝癌实际临床特征，且安全性高、疗效确切、机制精准的方案十分重要。阿可拉定作为从植物中提取的单体小分子药物，作用机制明确，可通过下调TNF-α、IL-6、PD-L1等表达调节肿瘤免疫微环境；且能通过抑制IL-6/STAT3信号通路，抑制增殖和促生存基因激活，以及阻断IKK复合物形成，抑制NF-κB信号通路，使P65核转位减少发挥延缓TKI耐药作用，进而与TKI联合提升抗HCC疗效。因此，在该患者使用瑞戈非尼进展后，通过加用阿可拉定再次实现了疾病的部分缓解，为患者带来了新的选择。
目前，《原发性肝细胞癌经动脉内用药与联合用药中国专家共识（2023）》及《中国肝细胞癌经动脉化疗栓塞（TACE）治疗临床实践指南（2023年版）》均推荐阿可拉定用于晚期HCC的一线治疗，且无需区分患者肝功能评分。自2024年1月1日起，新版国家医保目录纳入阿可拉定并正式执行，将惠及更多的中国患者。
排版编辑：Jessica
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