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【前沿视角】EGFR-TKI进展后EGFR突变肺癌患者的管理策略

01月29日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近年来，第三代EGFR-TKI为EGFR突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗带来了优质生存和获益，为使患者获得更好的生存，后续治疗方案的选择尤为关键。因此EGFR-TKI治疗进展后的耐药机制、联合策略和新药的抗肿瘤疗效成为新的研究热点。2023 ESMO大会上韩国三星医疗中心Myung-Ju Ahn教授分享了相关进展和管理策略。【肿瘤资讯】特整理精华内容，以飨读者。

目前第三代EGFR-TKI是EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的一线优选治疗选择，多项大型III期研究均证实了第三代EGFR-TKI的疗效和获益。

表1 相关部分研究数据（仅供参考）微信图片_20240129200329.png

例如FLAURA研究已显示出一线奥希替尼治疗的明显无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）获益，奥希替尼组和对照组的中位PFS分别为18.9个月 vs 10.2个月，中位OS分别为38.6个月 vs 31.8个月。令人遗憾的是，一线奥希替尼仍不可避免地会出现耐药，主要的耐药机制包括“on-target”和“off-target”，其中后者包括旁路信号通路激活和组织学类型转化等机制，由HER2/FGFR/MET变异、基因扩增/蛋白过表达、基因融合引起的旁路信号通路将进一步促进肿瘤细胞的生长和增殖。

第三代EGFR-TKI治疗进展后的耐药机制与策略

针对“on-target”耐药机制的治疗策略

针对不同的耐药机制，研究者正在探索不同治疗策略的疗效，以期为患者带来更优的疗效和获益。针对“on-target”耐药机制，目前有多种第四代药物正在研发中，包括布格替尼、EAI045、JBJ-04-125-02、BLU-945、BLU-701、BDTX-1535，以及EGFR单抗和EGFR/MET双特异性抗体。而针对旁路信号通路的激活，正在探索的治疗策略包括小分子TKI类药物（MET-TKI、ALK-TKI、AXL抑制剂及BRAF抑制剂）、抗体偶联药物（ADC）以及免疫治疗＋抗血管生成药物＋化疗等方案。

微信图片_20240129201301.png 图1 针对不同耐药机制的治疗策略

BLU-945是新一代EGFR-TKI，可靶向EGFR敏感突变、T790M突变和C797X突变并显示活性。SYMPHONY研究探索了BLU-945单药在经治EGFR突变晚期NSCLC患者中的疗效。结果显示出BLU-945耐受性良好，但在经多线治疗的患者人群中显示出较低的客观缓解率（ORR），可能原因是后续治疗中肿瘤出现了较大的异质性和“off-target”耐药机制。同样在该研究中，研究者也探索了奥希替尼＋BLU-945在经治EGFR突变NSCLC患者中的疗效。结果显示出联合疗法的有效性，4例患者达到部分缓解，目前正在进行剂量递增试验。

针对MET扩增的耐药策略探索

奥希替尼治疗进展后，有约5%-30%的患者会出现MET扩增，MET扩增与预后较差相关。

图2 二线及一线奥希替尼治疗后的耐药机制

目前有针对MET信号通路的多种新型药物正在研发中，包括Ib型选择性MET抑制剂：特泊替尼、capmatinib、赛沃替尼、谷美替尼、伯瑞替尼、Elzovantinib；多靶点激酶抑制剂：克唑替尼、卡博替尼和Foretinib，EGFR/MET双特异性抗体Amivantamab；ADC类药物：Telisotuzumab vedotin、REGN509。

多项临床研究正在探索奥希替尼治疗进展后MET抑制剂联合奥希替尼的疗效。II期SAVANNAH研究是一项评估赛沃替尼＋奥希替尼用于奥希替尼治疗进展后EGFR突变且MET过表达和/或MET扩增局部晚期或转移性NSCLC患者的疗效及安全性。总人群的ORR为32%，在“IHC90+和/或FISH10+”患者中的ORR为49%。II期ORCHARD研究探索了奥希替尼＋necitumuanb（EGFR单抗）用于一线奥希替尼治疗进展后晚期NSCLC患者的疗效。结果显示该研究未达到主要终点。II期INSIGHT2研究探索了特泊替尼＋奥希替尼用于奥希替尼一线治疗进展后MET扩增患者的疗效。MET扩增定义为TBx（组织活检）FISH检测（MET基因拷贝数≥5或MET/CEP7≥2）或LBx（液体活检）NGS≥2.3 Archer^®（探索性分析）。结果显示，TBx FISH MET扩增患者的ORR（主要终点）为50%，LBx NGS MET扩增患者的ORR（次要终点）为54.8%。

2021 ASCO大会上，I期CHRYSALIS研究探索了Amivantamb+Lazertinib用于奥希替尼治疗进展后的疗效。结果发现该联合模式的ORR为47%，后续开展的CHRYSALIS-2研究队列D继续探索了基于生物标志物指导的疗效。结果显示，在101例可评估患者中，77例患者有足够组织样本可用于MET IHC（50例纳入训练队列、27例纳入验证队列），MET3+（在25%的肿瘤细胞中染色）被认为可预测疗效应答，共有36%（28/77）的患者为MET3+。通过ctDNA NGS仅在1例患者中检测到MET扩增，基线时ctDNA NGS结果不能预测Amivantamb+Lazertinib的疗效。疗效结果显示，101例患者的ORR为30%，中位缓解持续时间（DOR）为10.8个月，中位PFS为5.7个月。MET＋（n=28）和MET-（n=49）患者的ORR分别为61%和14%，两组的中位DOR分别为10.8个月和6.8个月，中位PFS分别为12.2个月和4.2个月。2023 ESMO大会上公布的III期MARIPOSA-2研究显示出，Amivantamb+化疗±Lazertinib可为奥希替尼治疗进展后患者带来明显获益。

图3 CHRYSALIS-2队列D：基于生物标志物的疗效分析

2022 ASCO大会上公布的一项I/Ib期研究探索了Telisotuzumab Vedotin＋奥希替尼用于奥希替尼治疗进展的EGFR突变/c-MET过表达晚期NSCLC患者的疗效。MET中度过表达患者被定义为25%-49%肿瘤细胞MET IHC3+，MET高表达被定义为≥50%肿瘤细胞MET IHC3+。疗效结果显示，大部分患者的肿瘤缩小，ORR为44%，中位PFS和中位DOR未成熟。

针对不同耐药机制的研究探索

奥希替尼治疗进展后会出现不同的耐药机制，II期ORCHARD研究正在探索不同治疗策略的疗效和安全性。

图4 II期ORCHARD研究

此外，多项临床研究探索了ADC药物在EGFR-TKI治疗进展后EGFR突变NSCLC患者中的疗效和安全性。目前正在探索的ADC包括TROP2 ADC、HER3 ADC和双特异性EGFR/HER3 ADC。早期的TROPION-PanTumor01探索了TROP2 ADC——Dato-DXd用于可靶向基因组改变（AGA）经治晚期NSCLC患者中的疗效，其中EGFR、ALK、ROS1、RET分别占比85%、9%、3%、3%。总人群的ORR为35%。II期单臂TROPION-Lung05研究进一步验证了Dato-DXd在AGA患者中的疗效。疗效数据可见，Dato-DXd在EGFR突变经治NSCLC患者中的疗效较好，ORR达到44%。

HER3是HER受体酪氨酸激酶（RTK）家族的重要成员之一，是HER家族中唯一缺乏或几乎没有酪氨酸激酶内在活性的成员，可优先与HER2结合形成异二聚体发挥功能。HER3在约83%的NSCLC患者中过表达且与RFS较差相关，HER3在EGFR突变NSCLC患者中过表达，而在EGFR-TKI治疗进展后表达更高。2023 WCLC大会上公布的II期HERTHENA-Lung01研究探索了HER3-DXd用于经EGFR-TKI和含铂化疗进展的晚期EGFR突变NSCLC患者的疗效。结果显示，截至2022年11月21日，HER3-DXd在既往EGFR-TKI＋含铂化疗患者中的cORR为29.8%，在经第三代EGFR-TKI＋含铂化疗患者中的cORR为29.2%。颅内疗效显示，HER3-DXd在基线有脑转移和既往未经放疗患者中的cORR为33.3%。针对不同耐药机制，HER3-DXd在仅EGFR依赖型耐药机制患者中的ORR为32.4%，在非EGFR依赖型耐药机制患者中的ORR为27.2%，在EGFR依赖型和非依赖型耐药机制患者中的ORR为37.5%。总体而言，HER3-DXd显示出较好的颅内疗效，并在不同耐药机制患者中均观察到疗效。

目前有多项临床研究正在探索ADC药物对比化疗在经治EGFR突变NSCLC患者中的潜力，以及有研究在探索靶向疗法联合化疗在此类患者中的疗效。

表2 相关临床研究

EGFR-TKI进展后的免疫联合策略进展

免疫治疗联合化疗在EGFR突变NSCLC患者中的疗效也在多项临床研究中得到验证。既往开展的两项大型CheckMate-722和KEYNOTE-789均未显示出免疫治疗联合化疗对比化疗能带来明显获益。既往开展的IMpower150研究亚组分析显示，在EGFR突变、EGFR敏感突变和既往TKI治疗患者亚组中，与三药（BCP）组相比，四药（ABCP）组患者的PFS HR分别为0.61、0.41、0.42。界标分析显示，总人群中四药组和三药组的中位PFS分别为10.2个月和6.9个月。前瞻性III期ORIENT-31研究证实了信迪利单抗＋IBI305＋培美曲塞/顺铂对比培美曲塞/顺铂可明显改善PFS，中位PFS分别为6.9个月和4.3个月（HR=0.464，P＜0.0001）。

2023 ESMO大会上公布的III期前瞻性ATTLAS研究评估了阿替利珠单抗＋贝伐珠单抗＋化疗（PC）对比化疗（PC）在经治EGFR/ALK变异晚期NSCLC患者中的疗效。结果显示出四药联合的PFS获益，四药组和化疗组的ORR分别为69.5% vs 41.9%，两组的中位PFS分别为8.48个月vs 5.62个月（HR=0.62，P=0.004）。总体而言，目前多项研究显示，免疫治疗＋抗血管生成药物＋含铂化疗对比化疗可提升经治EGFR突变晚期NSCLC患者的疗效和生存获益。

结语

EGFR-TKI治疗进展后的耐药机制具有较大异质性和复杂性。

基于基因组改变（反复活检：组织活检±液体活检）和组织学类型指导后续治疗至关重要。

截至目前，第四代EGFR-TKI以及针对c-MET（TKI、双特异性抗体、ADC）或其他靶点的抑制剂正在积极开展临床试验。

非靶向MET ADC，例如Dato-DXd或HER3-DXd目前显示出令人鼓舞的疗效。

免疫治疗联合抗血管生成药物联合化疗在EGFR-TKI经治患者中显示出有潜力的抗肿瘤活性。

鉴于FLAURA2、MARIPORA研究在EGFR突变晚期NSCLC患者一线治疗领域的结果，一线EGFR-TKI联合治疗的耐药机制和后续治疗策略也将不断被探索并向前发展。

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-Yuno

01月31日

欧阳波

酒钢医院 | 呼吸内科

内容很精彩，值得学习！

01月30日

韩素梅

安达市医院 | 内科

EGFR-TKI进展后肺癌患者的管理！