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方美玉教授：关注罕见肿瘤，迈向精准、多学科、联合新时代

2024年01月31日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

我国每年新发肿瘤人数达300万，罕见肿瘤占1/4，从绝对数看，罕见肿瘤已不“罕见”。对于罕见肿瘤的治疗，显著有效的治疗方案寥寥无几，因而临床上迫切需要新的、有效的治疗方案，提升罕见肿瘤的5年生存率。随着靶向治疗和免疫治疗在肿瘤各领域大放异彩，针对其在罕见肿瘤中的应用也逐渐开展，成绩和波折均存在。但相信这必然是罕见肿瘤未来的治疗趋势，为患者提供新的治疗策略，填补治疗空白，让更多的患者获得生存获益。【肿瘤资讯】特邀浙江省肿瘤医院头颈及罕见肿瘤内科方美玉教授分享罕见肿瘤的诊疗经验。

方美玉

主任医师

肿瘤学博士
浙江省肿瘤医院头颈及罕见肿瘤内科科主任
长期从事肿瘤内科治疗和基础研究，目前主要从事头颈部恶性肿瘤、恶性黑色素瘤、泌尿生殖系统和骨软组织肿瘤等少见恶性肿瘤的内科治疗
目前担任：
国家卫健委能力建设和继教委肿瘤学专委会委员
国家癌症中心甲状腺癌质控专委会委员
国家癌症中心喉癌质控专委会委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)头颈肿瘤专委会常委
中国临床肿瘤学会(CSCO)恶黑专委会常委
中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专委会常委
中国临床肿瘤学会（CSCO）肾癌专委会委员
浙江省抗癌协会皮肤肿瘤专委会副主任委员
浙江省抗癌协会肿瘤微创诊疗专委会罕见肿瘤学组组长

点击观看完整采访

Q1：首先可否请您谈谈目前罕见肿瘤在诊断和治疗上面临哪些主要困难和挑战？近年来，您和您的团队开展了哪些工作以有效应对这些挑战？

方美玉教授：罕见肿瘤，不同国家或组织定义不同。在欧洲，将发病率在6/100,000以下定义为罕见肿瘤；在美国，定义范围在15/100,000以下；而在我国，把发病率在2.5/100,000以下定义为罕见肿瘤。我国每年新发肿瘤患者人数已达300万例，罕见肿瘤亚型较多，所有罕见肿瘤占全部肿瘤的1/4。每年新发罕见肿瘤约75万例，从绝对数来看已经不“罕见”。罕见疾病，特别是罕见肿瘤诊治困难，病例积累缓慢，对医学研究提出了更高的挑战，主要体现在：首先，由于临床患者不多，临床医生诊疗经验也相对不足，因此导致诊断困难；其次，由于罕见肿瘤研发困难但收益却很少，因此投入罕见肿瘤新药研发的企业也较少；第三，大众、患者疾病认知极度不足，即便身患罕见肿瘤，也很难发现，大部分患者就诊时就已是晚期，错过了手术根治的机会。总之，罕见肿瘤临床诊治困难，患者预后较差。

基于浙江省肿瘤医院病源集中的优势，我们从2016年即开展罕见肿瘤相关诊治工作，成立了罕见肿瘤亚专科，省内最早开展了罕见肿瘤，如恶性黑色瘤、骨与软组织肿瘤等多学科团队治疗工作。经过近几年的努力，所收治的罕见肿瘤患者均能得到有效救治，并广泛收获了患者的好评。

基于上述多学科团队的经验积累，我们特向浙江省抗癌协会申请成立了“浙江省抗癌协会肿瘤微创诊治专委会罕见肿瘤学组”，希望通过学术交流平台，汇集基础研究人员、临床医生、病理科、放射诊断专家等，共同针对罕见肿瘤开展学术交流、临床研究及基础研究，同时纳入了全省各个基层医院有志参与的医生同道，广泛推广研究成果，助力浙江省内罕见肿瘤的诊疗规范化能力的提升。

Q2：在您的临床实践中，您在哪些肿瘤患者中使用过小分子TKI仑伐替尼？其中是否有些病例特别让您难忘/印象深刻？

方美玉教授：仑伐替尼是一种小分子口服靶向治疗药物，属于多激酶抑制剂。它已被广泛用于多种恶性肿瘤的治疗，包括恶性黑色素瘤等罕见肿瘤和肝癌等常见肿瘤。

我们中心也参加了LEAP系列研究，LEAP系列研究包括针对恶性黑色素瘤的LEAP-003研究、头颈部肿瘤的LEAP-010研究，以及该系列其他领域肿瘤患者，有些患者在治疗中获得了长期生存。例如，在黑色素瘤和肉瘤中，部分患者接受仑伐替尼联合免疫治疗获得了非常好的疗效。虽然就目前来说，有部分LEAP系列研究为阴性结果，但作为参与临床研究的研究者，我们还是应该客观评价这种联合模式。因为在LEAP-003研究和LEAP-010研究中，均发现在免疫治疗基础上联合多靶点激酶抑制剂具有抗肿瘤活性，能延长无进展生存。但由于药物不良反应导致了部分患者提前停药或退出临床研究，从而影响了最终生存期。因此对于该联合方案的临床应用应个体化分析，选择合适的患者进行联合治疗。

无论对于恶性黑色素瘤还是骨与软组织肉瘤患者，都会采用仑伐替尼联合帕博利珠单抗，通常在肉瘤治疗中还会联合化疗，这样的组合方案在国内外各大学术会议也有重磅研究结果公布。我们中心基于相关研究结果，为患者应用了类似仑伐替尼联合帕博利珠单抗的方案，通过靶免联合使很多患者在安全性方面得到了比较好的保障。尤其像皮肤黑色素瘤，基于BRAF突变率比较高，可以用BRAF抑制剂。但其他类型黑色素瘤，如黏膜黑色素瘤、肢端黑色素瘤，BRAF突变率比较低，这部分患者可能临床实践会有更多情况应用抗血管的多靶点激酶抑制剂，其中以仑伐替尼为代表。例如，在2023 ASCO年会上报道了仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗黏膜黑色素瘤的临床研究结果，在临床实践中还有可能会再联合替莫唑胺，这使得亚洲人特有的黏膜黑色素瘤能获得非常高的有效率及局部控制率。另外，在临床实践中，对于接受免疫治疗失败的黑色素瘤患者，有研究发现，在原有的PD-1基础上，联合仑伐替尼能逆转免疫耐药，获得了比较好的研究结果。基于这些研究结果，在临床实践中我们会采用该治疗方案，这为接受标准免疫治疗失败的黑色素瘤患者提供了一个新方案。

当然，在我个人的临床实践中，多年来长时间应用仑伐替尼也积累了比较多的疾病控制较好的案例。我在门诊接诊的一位BRAF突变黑色素瘤患者，在服用靶向药物过程中仍不可避免地出现了耐药，同时出现了骨转移，患者的脊柱受压迫导致其疼痛且运动受限，生活质量非常差，患者不得不接受脊柱转移瘤减压手术，以防出现截瘫。患者术后使用了免疫单药治疗，有效率不高，在此基础上使用了仑伐替尼。该靶免联合方案给患者带来了生存希望，截至目前，这名BRAF突变黑色素瘤患者用药时间已经超过18个月。如果当时骨转移未得到有效控制，患者极有可能仅能生存6个月左右。该病例非常成功，通过“可乐组合”，患者的疾病控制得非常好，也获得了非常好的生活质量。我们中心还有其他黏膜黑色素瘤患者，也发生了骨转移，一线接受了仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗，目前这些患者已经达到了无瘤状态，也是用药接近2年。在我们中心这种成功案例非常多。因此，“可乐组合”在一些罕见肿瘤患者中的应用非常有前景。

Q3：站在宏观角度，您怎样看待当前罕见肿瘤的治疗手段和策略？在未来，您认为这一领域有哪些研究方向或新方法值得期待？

方美玉教授：罕见肿瘤由于发病率比较低，癌种类型特殊，临床上治疗经验较少，因此，罕见肿瘤应采用泛瘤种的治疗手段。如何在临床中发现适合的患者并使其从中获益成为亟待解决的问题。临床实践中，需要更精准的基因检测、更多的循证医学证据积累与支持、持续改善的临床治疗策略，这种创新的诊疗模式需要我们临床医务人员群策群力、高效协作、共同探索。当然，多学科合作是推动罕见肿瘤治疗的重要因素。通过不同学科医生的紧密合作，共享知识和经验，从而提高对罕见肿瘤的理解和诊疗水平。

随着靶向治疗和免疫治疗不断影响、革新着肿瘤治疗选择及格局，为罕见肿瘤患者带来了新希望。基因组学的探索和应用在罕见肿瘤的治疗中具有重要作用，有助于开发个体化的治疗方案。此外，由于罕见肿瘤患者数量有限，临床研究入组周期长，全国多中心合作和数据共享变得尤为重要。通过整合不同研究机构和医院的资源和数据，可以加速罕见肿瘤的研究和创新，为患者提供更多有效的治疗选择。现如今，我们很高兴看到，越来越多有责任感的企业积极投入到罕见肿瘤药物的研发中。通过不断的探索加速了我们对与罕见肿瘤的认识和诊疗的进步，相信未来必将为患者提供更多、更优的选择。希望未来罕见肿瘤诊疗的理念，实现由“大多数患者获益”到“每一位患者获益”的华丽转换和精准医学时代背景下的个体化治疗。

责任编辑：Marie
排版编辑：Jessica