免疫治疗联合化疗已成为晚期食管癌的标准一线治疗[1-7]，然而疗效瓶颈和耐药问题是其面临的巨大挑战。免疫治疗在可切除局部晚期食管癌的新辅助治疗领域已有初步结果，但仍有很多问题亟需解决，如免疫联合治疗的最佳模式、精准人群的选择及能否豁免手术（观察等待）等。本文拟对2023年度食管癌领域在围手术期和晚期的重要研究进行梳理及解读。
食管癌围手术期治疗进展
“保器官”探索成果初现
对于局部晚期食管癌，新辅助放化疗（neoadjuvant chemoradiotherapy, nCRT）联合食管癌根治术依然是标准的治疗模式。但手术存在术后并发症（59%）、死亡（1%~5%）和术后生活质量下降等负面影响。在CROSS研究中nCRT后29%的食管癌患者达到病理完全缓解（pathologically complete response, pCR）[8-9]。这部分患者是否存在保器官的可能性？SANO试验是一项阶梯整群、随机、非劣效Ⅲ期临床研究，旨在比较nCRT后主动监测与标准手术治疗局部晚期食管癌的疗效[10]。入组后患者接受CROSS方案的nCRT，达到临床完全缓解（clinical complete response, cCR）的患者（即nCRT后6周和12周无肿瘤残留）接受主动监测（局部复发时进行挽救性手术）或标准手术。主要终点为总生存期（overall survival, OS）达到非劣效性（2年时差异<15%），次要终点为无病生存期（disease-free survival, DFS）、手术和病理结局、术后并发症、远处转移率以及生活质量（HRQOL和EORTC QLQ-C30）。共198例患者接受主动监测（主动监测组），111例接受标准手术（标准手术组），截至2023年7月6日，中位随访38个月，OS达到非劣效结果（HR=1.14，95% CI：0.74~1.78，P=0.55）；主动监测组和标准手术组中位DFS分别为35个月和49个月（HR=1.35，95% CI：0.89~2.03，P=0.15）。在主动监测期间，69例患者（35%）维持cCR，96例（48%）发生局部复发，33例（17%）发生远处转移。在nCRT后30个月，主动监测组和标准手术组发生远处转移的患者比例分别为43%和34% （OR=1.45，95% CI：0.85~2.48，P=0.18）。两组R1发生率均为2%，主动监测组和标准手术组术后90d死亡率分别为4%和5%。主动监测组HRQOL在6个月（P=0.002）和9个月（P=0.007）时均优于标准手术组。该研究表明，nCRT后达到cCR的患者接受主动监测的2年OS率非劣于接受标准手术的患者，主动监测期间明确局部复发的患者可行挽救性手术，最终≥35%的患者通过主动监测避免食管癌切除术，生活质量得到明显改善，但这种“保器官”模式长期的肿瘤学疗效需要更长的随访进行探索。
围术期免疫治疗探索如火如荼
近年来，已有多项Ⅰb/Ⅱ期单臂研究探索了免疫检查点抑制剂（Immune checkpoint inhibitor，ICI）与传统新辅助治疗相结合的新型治疗模式的短期疗效，包括pCR率、主要病理缓解（major pathological response, MPR）率及围手术期不良反应[11-14]。但如何精准选择联合治疗方案以提高pCR率、临床可及性并改善患者生存等的问题仍未解决。免疫联合新辅助最优方案探索依然是2023年度食管癌研究的热点。
nCRT+免疫治疗
2023ESMO年会（摘要号1529P）研究探索了替雷利珠单抗序贯nCRT作为局部晚期食管鳞状细胞癌（esophageal squamous cell carcinoma, ESCC）的全程新辅助治疗（Total neoadjuvant therapy,TNT）模式[15]。该研究纳入32例Ⅲ~ⅣA期ESCC患者，nCRT（紫杉醇+卡铂+同步放疗）结束后，替雷利珠单抗200 mg静脉注射，每3周一次，共2个周期，4~6周后行手术治疗。24例接受手术切除，R0切除率为100%。13例（54.2%）达到pCR，16例（66.7%）达到MPR。术后30d内，4例（16.7%）发生吻合口瘘，但未发生死亡。最常见的2~3级治疗相关不良反应（treatment-related adverse event，TRAE）为白细胞减少、甲状腺功能减退和淋巴细胞减少。该研究显示了替雷利珠单抗序贯nCRT治疗局部晚期ESCC患者的安全性和疗效，提供一种可使患者获益的全程新辅助治疗模式。
新辅助化疗+免疫治疗
由中国医学科学院肿瘤医院李印教授牵头的一项“新辅助卡瑞利珠单抗联合化疗对比新辅助化疗治疗可切除局晚期食管鳞癌”的全国多中心、随机、平行对照Ⅲ期研究(ESCORT-NEO/NCCES01)成功入选2024 ASCO GI LBA[16]。ESCORT-NEO/NCCES01研究是一项多中心、随机、开放的Ⅲ期临床研究(ChiCTR2000040034)，招募了18~75岁、临床分期为T1b-3N1-3M0或T3N0M0的初治可手术局晚期胸段食管鳞癌患者，ECOG PS评分0~1分，按照1:1:1随机分配到A(Cam+nab-TP)组，B(Cam+TP)组或C(TP)组，并根据临床分期(Ⅰ/Ⅱ vs Ⅲ vs ⅣA)进行分层。A组接受2个周期新辅助卡瑞利珠单抗+白蛋白紫杉醇+顺铂治疗，B组接受2个周期新辅助卡瑞利珠单抗+紫杉醇+顺铂治疗，对照组C组接受2个周期紫杉醇+顺铂治疗，新辅助末次治疗结束4~6周行食管癌根治术。意向治疗(ITT)人群中，BIRC评估的pCR率A组28.0%(95% CI：20.6~36.5)和B组15.4%(95% CI：9.7~22.8)相比对照组C组的4.7%(95% CI：1.7~9.8)显著提高。安全性方面，三组手术并发症和不良事件发生率相近，安全性整体可耐受。目前长期生存终点EFS和OS正在随访中。卡瑞利珠单抗联合化疗(A组和B组)的pCR率显著优于TP化疗对照组，达到了主要终点。新辅助卡瑞利珠单抗联合化疗显示出可耐受的安全性，且不影响患者手术。新辅助卡瑞利珠单抗联合化疗有望成为可切除局晚期食管鳞癌的潜在标准治疗方案。
由上海交通大学医学院附属胸科医院李志刚教授和刘俊教授牵头的“卡瑞利珠单抗联合白蛋白紫杉醇和卡铂新辅助治疗可切除胸段ESCC（NICE研究）”是全球首次聚焦多站淋巴结转移的局部晚期食管癌患者新辅助治疗的临床研究。共入组60例患者，其中55例患者成功完成新辅助治疗，51例患者接受手术治疗。R0切除的患者达50例（98.0%），pCR率为39.2%（20/51）[17]。2023年9月，NICE研究两年生存数据发表在《The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery》杂志，中位随访27.3个月后，2年总生存期（OS）率达到78.1%，2年无复发生存（RFS）率为67.9%。其结果表明新辅助免疫联合化疗和手术治疗有希望提升局部晚期ESCC患者的长期生存[18]。对生物标志物探索结果显示，ESCC免疫治疗应答与耗竭CD8+T细胞的异质性有关，耗竭前体T细胞（CD8+Tex-SPRY1细胞）可作为ESCC免疫检查点抑制剂疗法特异性预测疗效和改善生存的指标，并证明SPRY1在CD8+T细胞中的表达，可增强耗竭前体细胞(Tpex)表型并增强免疫检查点阻断疗法的疗效。2023年10月12日，其研究结果在国际顶级生物医学期刊《Cancer Cell》上发表[19]。这一发现支持了CD8+Tex-SPRY1细胞在ESCC中作为免疫治疗生物标志物的重要性，为进一步探索基于靶向免疫微环境的食管癌个体化免疫治疗新策略提供了新依据、新思路和新方向。
KEYSTONE-001研究是一项前瞻性、单臂、单中心、开放标签、Ⅱ期研究，旨在评估局部晚期ESCC患者术前给予帕博利珠单抗联合紫杉醇和顺铂治疗后行达芬奇机器人根治术的疗效和安全性，并探索影响疗效的机制[20]。该研究自2020年7月8日至2022年2月10日纳入49例局部晚期ESCC患者。其中，47例接受新辅助治疗并纳入意向治疗（Intent-to-treat, ITT）人群分析。所有接受新辅助治疗的患者均未发生≥3级TRAE，疗效分析的45例患者中，MPR率为73.3%，pCR率为42.2%，肿瘤客观缓解率（objective response rate，ORR）为95.6%，疾病控制率（disease control rate, DCR）为100%，中位随访23.3个月（95% CI：20.6~24.9个月；最长随访34个月）后，1年和2年OS率分别为95.6%和90.5%，1年和2年DFS率分别为95.6%和86.3%。单细胞测序结果显示，影响疗效的主要细胞亚群是外周血中的NK细胞亚群，疗效良好的患者外周血中TRGC2+NKT和FGFBP2）+NK细胞亚群升高更明显。
新辅助化疗+免疫治疗 vs 同步放化疗
REVO研究是一项多中心、随机、开放标签的Ⅱ期研究，采用非劣效性设计比较免疫化疗（immunochemotherapy，ICT）与nCRT作为可切除胸段ESCC患者新辅助治疗的效果[21]。自2021年9月至2023年3月，该研究共纳入85例患者，ICT组（n=41）和nCRT组（n=44）分别有32例和28例接受手术。ICT组pCR和MPR率分别为40.6%和62.5%，nCRT组分别为35.7%和71.4%。ICT组和nCRT组ORR分别为84.4%和85.0%，ICT组和nCRT组≥3级不良事件（adverse event，AE）发生率分别为22.0%和31.8%，nCRT组1例术后因肺部感染死亡。该研究结果表明，对于局部晚期ESCC患者，新辅助ICT不劣于nCRT，且安全性更好。最终结果和长期生存值得期待。
免疫单药
免疫单药作为新辅助治疗手段在食管鳞癌围手术期治疗上也初见成效。由复旦大学附属中山医院胸外科谭黎杰教授团队开展的阿得贝利单抗单药用于新辅助治疗局部晚期可切除食管鳞癌（ESCC）的1b期试验NATION-1907研究，发表在《Nature Medicine》(IF=82.9)[22]。研究结果显示，局部晚期ESCC接受阿得贝利单抗单药两周期新辅助治疗序贯手术，安全性良好。主要病理缓解（MPR）率为24%，pCR率为8%，2年总生存期(OS)率为92%，2年无复发生存期(RFS)率达100%。本研究还探索了疗效预测的生物标志物、治疗期间肿瘤微环境的变化与病理退缩的相关性。发现治疗反应良好的人群在基线时呈现免疫富集的肿瘤微环境表型，而治疗反应差的人群多呈现成纤维细胞富集型；且肿瘤内T细胞克隆动态变化可用于识别治疗反应良好的人群。本研究为阿得贝利单抗单药新辅助治疗可切除ESCC患者提供了依据。
临床上联合免疫新辅助治疗的探索方兴未艾，但不论是免疫联合同步放化疗新辅助治疗，或是免疫联合化疗新辅助治疗，其临床试验的样本量均相对有限。何种免疫联合方案更具优势、更能使患者获益，目前临床上尚无定论。因此，对比卡瑞利珠单抗联合化疗、卡瑞利珠单抗联合放化疗以及标准nCRT的NICE-2研究及对比帕博利珠单抗联合化疗和标准nCRT的KEYSTONE-002研究[23]将回答这个问题。
晚期食管癌药物治疗进展
抗PD-1抗体联合化疗已成为晚期食管癌一线治疗的新标准。然而，免疫治疗存在缺乏敏感人群筛选、整体人群有效率和获益率低、易耐药、以及耐药机制和耐药后如何治疗缺乏研究等问题，探索新型高效低毒的联合治疗模式和克服食管癌免疫治疗继发性耐药策略势在必行。2023年度多项临床研究尝试在免疫基础上做“加法”和“减法”的尝试，以及针对食管癌免疫获得性耐药后的治疗策略的探索。
免疫基础上“加法”的探索
免疫+抗TIGIT抗体+化疗
TIGIT是一种T细胞和NK细胞共抑制性受体，在临床前和临床研究中，共同阻断TIGIT和PD-1/PD-L1可增强抗PD-1/PD-L1抗体的抗肿瘤反应[24,25]。AdvanTIG-203研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究，旨在评估抗TIGIT抗体ociperlimab联合替雷利珠单抗（Tislelizumab, TIS）对比单药替雷利珠单抗二线治疗PD-L1 肿瘤区域阳性评分（Tumor areapositivity, TAP）≥10%、不可切除、局部晚期、复发或转移性ESCC患者的疗效和安全性[26]。截至2023年2月1日，125例受试者随机分配到OCl+TIS组与安慰剂+TIS组，根据研究者的评估，OCl+TIS组与TIS+安慰剂比较，ORR有增加的趋势，但差异无统计学意义（30.6% vs 20.6%，P=0.211 4），PFS比较结果相似（3.4个月 vs 3.5个月，HR=0.93，95% CI：0.61~1.43），OS数据尚不成熟，总体耐受性良好，毒性可管理（≥3级TEAE：41.9% vs 41.3%）。
虽然ociperlimab联合替雷利珠单抗在晚期ESCC二线并未显示出超越单药替雷利珠单抗的疗效，但在一线两药联合化疗取得较好结果。AdvanTIG-105研究是一项Ⅰb期剂量扩展研究，初步探索ociperlimab+替雷利珠单抗联合化疗一线治疗转移性ESCC和食管腺癌（esophageal adenocarcinoma, EAC）患者的疗效和安全性[27]。截至2023年2月2日，纳入27例患者（ESCC，n=21；EAC，n=6），ESCC（n=19）和EAC（n=5）患者的ORR分别为84.2%和80.0%，在ESCC患者中，TIGIT TAP评分为≥5%的患者（n=10）和TIGIT TAP<5%的患者（n=8）的ORR分别为80.0%和87.5%。ESCC患者和EAC患者中位PFS分别为8.1个月和6.2个月，中位缓解持续时间（median duration of response，mDoR）分别为6.7个月和3.4个月。27例患者中，20例（74.1%）发生≥3级AE，13例（48.1%）发生SAE（8例与治疗相关），1例（3.7%）发生导致死亡的AE，共11例（52.4%）ESCC患者和2例（33.3%）EAC患者发生免疫相关不良事件（immune-related adverse event，irAE）。研究结果表明，OCl+TIS+化疗在Ⅳ期ESCC和EAC患者中显示出有前景的抗肿瘤活性，总体耐受良好。TIGIT抑制剂联合抗PD-1抗体联合化疗的“加法”模式能否真正为晚期ESCC患者带来生存获益还需前瞻性、随机、对照Ⅲ期临床研究加以验证。
免疫+VEGF-TKI+化疗
临床前研究发现，抑制肿瘤免疫逃逸和肿瘤血管生成具有协同作用。ICI联合抗血管生成药物在食管癌一线治疗治疗中探索目前主要集中在更多药物联合，即“加法”方案。
LEAP-014研究是一项开放标签、随机、Ⅲ期临床研究，评估一线仑伐替尼+帕博利珠单抗+化疗治疗晚期ESCC的疗效和安全性[28]。第一阶段主要评估患者的安全性和耐受性。截至2023年2月2日，共入组13例患者，仑伐替尼+帕博利珠单抗+FP方案（顺铂+5-氟尿嘧啶）治疗7例（FP组），仑伐替尼+帕博利珠单抗+TP方案（顺铂+紫杉醇）治疗6例（TP组）。FP组和TP组中位治疗持续治疗时间分别为13.5个月（15~17.2个月）和4.5个月（1~5.7个月）。FP组出现1例3级急性肾功能损伤伴肌酐升高的剂量限制性毒性（dose-limiting toxicity，DLT），1例出现3级低钾血症DLT；TP组无DLT病例出现。FP组和TP组的ORR分别为86%和33%，mDoR分别为11.7个月（2.3~13.8个月）和4.2个月（2.2~4.2个月）。第一阶段结果显示，在帕博利珠单抗联合化疗一线治疗方案基础上加用仑伐替尼是安全和可耐受的，也观察到其具有初步抗肿瘤活性，这种ICI+化疗联合抗血管TKI药物的“加法”模式在晚期ESCC一线治疗能否超越标准的帕博利珠单抗+化疗还需等待第二阶段的随机、开放标签的Ⅲ期研究。
ESMO年会摘要号为1542P的研究是一项平行、单中心、开放标签的II期临床研究，同样尝试ICI+化疗联合抗血管TKI药物的“加法”模式，评估紫杉醇和卡铂联合PD-1抑制剂和安罗替尼一线治疗晚期ESCC的疗效和安全性[29]。患者随机分为三组：A组（安罗替尼+PD-1抗体+化疗）、B组（PD-1抗体+化疗）和C组（化疗）。截至2023年8月30日，共入组90例患者。A、B和C组ORR分别为90.0%、43.3%和26.7%，中位PFS分别为13.4个月、7.2个月和4.8个月；中位OS未达到。三组TRAE的发生率均为100%，3级TRAE发生率分别为30.0%、23.3%和13.3%。研究结果显示，在ICI+化疗的基础上加用安罗替尼一线治疗晚期ESCC患者显示出更高的ORR和更长的PFS，安全性可控。
免疫+FGFR抑制剂+化疗
在移植瘤小鼠模型中，ICI联合成纤维细胞生长因子受体（fibroblast growth factor receptor，FGFR）抑制剂增强抗肿瘤免疫效果，并延长生存[30]。因此，FGFR抑制剂联合ICI可作为ESCC患者的治疗新策略。Futibatinib是一种强效、高选择性且不可逆的FGFR1~FGFR4抑制剂[31]，已获批用于治疗FGFR2融合或重排的晚期肝内胆管癌患者。ESMO年会摘要号为1532P的研究是一项开放标签、多中心、非随机、多队列的Ⅰb期研究，包括可行性阶段和扩展阶段。本次报道3个队列扩展阶段结果，包括futibatinib联合帕博利珠单抗治疗经过一线系统性治疗的晚期食管癌患者及futibatinib联合帕博利珠单抗和化疗一线治疗晚期食管癌的耐受性和初步抗肿瘤疗效[32]。队列A（≥2线初始）的ORR为42.4%，DCR为75.8%，其中FGFR mRNA过表达患者的ORR为38.5%（10/26），FGFR阴性患者为57.1%（4/7）；队列D（1线，化疗和ICI初始）的ORR为76.9%，DCR为92.3%；其中FGFR mRNA过表达患者的ORR为81.8% （9/11），FGFR阴性患者为50.0%（1/2）。在队列D中，1例出现DLT（3级口腔炎），≥3级AE包括口腔炎（6.3%）、食欲下降（6.3%）、恶心（6.3%）、中性粒细胞减少（25%）、白细胞减少（6.3%）和贫血（6.3%）。该研究显示，无论FGFR mRNA是否过表达，futibatinib联合帕博利珠单抗和化疗在一线、晚期或转移性食管癌患者中均显示出初步的抗肿瘤活性。Futibatinib联合ICI±化疗有望在ICI初治、晚期或转移性食管癌患者中进行进一步探索。
免疫+EGFR抑制剂+化疗
HLX07是一种新型重组人源抗EGFR 单克隆抗体，2023ASCO会议上报道了一项开放标签、多中心的Ⅱ期研究，评估HLX07单药或联合治疗用于局部晚期不可切除/转移性ESCC患者的有效性和安全性[33]。既往未接受过全身抗肿瘤治疗的患者被分配至A组，给予HLX07 1000 mg（抗EGFR单克隆抗体）联合斯鲁利单抗200 mg（抗PD-1单克隆抗体）及化疗（5-FU 2400 mg/m2 + 顺铂50 mg/m2），每两周一次静脉输注。一线免疫联合化疗治疗失败或至少两种其他系统性抗肿瘤治疗失败的患者被分配至B组，并给予HLX07单药治疗（1000mg，每两周一次静脉输注）。试验的主要终点为ORR和PFS。在42例可评估疗效的患者中（A组29例，B组13例），研究者评估的ORR分别为55.2%（95% CI 35.7%~73.6%）和23.1%（95% CI 5.0%~53.8%）。研究者评估的中位PFS在A组中未达到，在B组中为1.5个月（95% CI 1.2~不可评估）。研究显示，对于晚期食管鳞癌患者，HLX07具有良好的抗肿瘤活性和可控的安全性，支持HLX07成为晚期一线及后线食管癌患者的一种新治疗选择。
双抗+化疗
SHR-1701是PD-L1/TGF-β的双抗药物，一方面可以抑制PD-1/PD-L1通路介导的免疫抑制效应，调动机体免疫系统清除体内肿瘤细胞；另一方面可以抑制TGF-β对肿瘤细胞的侵袭、迁移和转移的促进作用。2023 ASCO GI会议中报道了一项II期临床研究，评估SHR-1701联合化疗一线治疗不可切除的局部晚期、复发或转移性ESCC的疗效和安全性[34]。研究主要终点ORR，次要终点包括PFS、OS、DCR、安全性和生物标志物。研究共纳入18例ESCC患者。最终15例患者纳入疗效分析，17例纳入安全性分析。ORR和DCR分别为85.7%和100.0%。23.5%的患者观察到3~4级TRAE，包括中性粒细胞减少（11.8%）、白细胞减少（5.9%）、贫血（5.9%）、呕吐（5.9%）和皮疹（5.9%）。52.9%的患者发生irAEs。该研究显示，PD-L1/TGF-β双靶点药物联合化疗，取得了较高的ORR（85.7%），且耐受性较好，提示PD-L1/TGF-β双靶点药物联合化疗在一线治疗中具有较好的应用前景。未来值得在III期、随机、对照临床研究进一步验证。
2023年ESMO IO上报告了一项卡度尼利单抗（抗PD-1/CTLA-4双特异性抗体）联合紫杉醇和顺铂一线治疗ESCC的研究（AK104-IIT-014研究），主要终点是客观缓解率ORR，次要终点包括PFS、OS、DCR和安全性[35]。结果显示，共纳入22例患者，ORR为86.7%，DCR为100.0%，中位PFS和OS还未观察到。在PD-L1 CPS≥10和PD-L1 CPS＜10的可评估患者中，ORR分别为83.3%（5/6）和88.9%（8/9）。7例（31.8%）患者出现3~4级治疗相关不良事件（TRAE），主要包括中性粒细胞减少症（22.7%）、白细胞减少症（9.1%）和低钠血症（9.1%），其中3例（13.6%）出现免疫相关不良事件，无5级TRAE发生。该研究显示，无论PD-L1表达高低，卡度尼利单抗联合化疗作为晚期ESCC的一线治疗显示出良好的ORR和可控的安全性。
免疫基础上“减法”的探索
免疫+VEGF-TKI
虽然四药联合方案带来显著ORR和PFS的获益，但其势必带来更高的不良反应和更低的治疗完成度，食管癌治疗的“减法”方案同样值得探索。“抗PD-1抗体+VEGF-TKI”模式已在晚期ESCC二线治疗中证明其在ORR、OS和安全性方面的优势[36]，因此“抗PD-1抗体+VEGF-TKI”的“去化疗”方案在晚期ESCC的一线治疗中值得进一步探索。ALTER-E003研究是一项单臂、多中心、开放标签的Ⅱ期临床研究，探索安罗替尼联合贝莫苏拜单抗（TQB2450，PD-L1抑制剂）一线治疗晚期ESCC的疗效和安全性，研究的主要研究终点为ORR，次要研究终点为安全性、PFS、DCR、DoR和OS[37]。从2022年3月至2022年9月共纳入46例晚期ESCC患者。初步的ORR为69.6%（95% CI：54.2%~82.3%），DCR为93.5%（95% CI：82.1%~98.6%）。初步中位PFS为9.92个月（95% CI：8.26~11.58）。在安全性方面，其中≥3级TRAE为高血压（7%）、低钠血症（4%）、白细胞降低（2%）、中性粒细胞降低（2%）、血小板降低（2%）、肠梗阻（2%）、咯血（2%）和牙痛（2%）。该研究是首个“ICI联合VEGF-TKI”的“去化疗”方案，初步研究结果表明，安罗替尼联合贝莫苏拜单抗一线治疗晚期ESCC具有卓越的疗效和良好的安全性。
MUC1靶向CAR-T细胞联合PD-1敲除
2023 ASCO报道了一项新的免疫治疗模式，评估MUC1靶向CAR-T细胞疗法联合PD-1敲除疗法治疗晚期食管癌的安全性和耐受性（I期研究）[38]。本研究共纳入9名EC（IIIb至IV）的患者。9例接受治疗的患者中，4例接受了1个周期，另外5例分别接受了2、3、4、7和10个周期。在9名接受评估的患者中，6名病情稳定（Stable disease, SD），3名疾病进展（Progressive disease, PD）。所有患者在输注后都有明显的症状改善。接受多周期输注的患者表现出长期稳定的SD状态。两名接受多周期CAR-T细胞治疗的患者的OS为24个月。最常见的AE是急性发热（8名患者，38.0~40.5C°）、寒战（5名患者，发生在随后的输注周期）、皮疹（4名患者）。未发现3~5级AE，也未观察到细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome, CRS）。总的来看，MUC1靶向CAR-T细胞联合PD-1敲除的独特免疫治疗用于晚期EC患者是安全且有效的，需要扩大样本量进一步评估其疗效。
免疫耐药
免疫跨线+VEGF-TKI
2024 ASCO GI 大会上，报道了卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼二线治疗免疫联合化疗复发的食管癌：CAP 02研究队列2的研究结果[39]。CAP 02研究初步结果表明，免疫经治患者采用“双艾”方案的ORR达36.8%以上，经确认后的ORR达13.2%。患者的DCR为89.5%，DOR为3个月；中位PFS 4.6个月，中位OS达到7.5个月。对于PD-L1表达阳性的患者，且一线治疗免疫有响应的患者疗效最好，其中位PFS达5.7个月，中位OS 9.6个月。在毒副反应方面，≥3级的不良事件的发生率34.7%，且没有出现治疗相关性的死亡事件，因此“双艾”方案可作为晚期食管癌二线免再挑战的治疗选择。
2023 ESMO GI 报道了一项安罗替尼联合PD-1抑制剂治疗既往免疫经治晚期食管鳞癌的多中心、回顾性真实世界临床研究。研究终点包括总OS、PFS、ORR、DCR和安全性[40]。自2019年9月至2022年11月，本试验共纳入96例患者。96例患者的ORR为21.9% (14.1~31.5)，DCR为67.7% (57.4~76.9)，中位OS为10.97个月（95%CI：8.83~13.11），12个月和24个月的OS率分别为45.78%和27.55%，中位PFS为6.31个月（95%CI：5.10~7.52）。初步结果表明，安罗替尼联合PD-1抑制剂治疗既往免疫经治晚期ESCC患者展示出良好的疗效和安全性，该方案尚需要在大样本的前瞻性随机临床试验中进一步验证。
免疫跨线+FGFR抑制剂
ESMO年会上摘要号为1532P的研究中，队列B纳入的为经过一线系统性治疗的晚期食管癌患者（≥2线，ICI难治），治疗方案为futibatinib（FGFR1~FGFR4抑制剂）联合帕博利珠单抗[31]。ORR为6.1%，DCR为53.1%，其中FGFR mRNA过表达患者的ORR为6.8%（3/44），FGFR阴性患者为0%（0/5）。该研究显示futibatinib联合帕博利珠单抗在免疫经治的晚EC中具有一定的抗肿瘤活性。
EGFR抑制剂
2023ASCO会议上一项评估HLX07单药（EGFR单抗）或联合治疗用于局部晚期不可切除/转移性ESCC患者的Ⅱ期研究中，其中B组纳入的为一线免疫联合化疗治疗失败或至少两种其他系统性抗肿瘤治疗失败的患者，给予HLX07单药治疗（1000mg，每两周一次静脉输注）[32]。研究者评估的ORR为23.1%（95% CI 5.0%~53.8%），中位PFS为1.5个月（95% CI 1.2个月~不可评估）。研究显示，对于免疫经治的晚期ESCC患者，EGFR单抗也是一种治疗选择。未来需要进一步扩大样本量确认其疗效，并进行分子标志物的筛选。
食管癌免疫获得性耐药机制复杂。未来我们需要对食管癌耐药前后的微环境进行深入探索，综合评估患者的肿瘤情况及免疫状况，深层次分析耐药原因后予以精准个体化的治疗方案。
结 语
总结2023年食管癌领域进展，针对局部晚期食管癌，在cCR患者中密切监测，可能实现食管癌“保器官”策略，而ICI联合新辅助治疗进一步提高pCR率，可以进行“保器官”的患者人群可能进一步扩大。免疫治疗在食管癌新辅助治疗中的探索仍在如火如荼进行，显示出良好的近期有效性和安全性，为今后开展基于获益人群的精细化策略研究奠定基础。此外，正在进行中的多项前瞻性、多中心、随机对照的Ⅲ期临床研究将回答免疫新辅助治疗的最佳模式。在晚期ESCC一线标准治疗上进行“加法”或“减法”及免疫耐药后治疗策略的抉择是目前的研究热点，联合靶向药物或去化疗是探索的方向，尚需要大样本的数据验证其疗效和安全性。
作者简介
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