EGFR是我国非小细胞肺癌（NSCLC）患者中最常见的一类驱动基因，基于EGFR-TKI的精准治疗为EGFR阳性晚期NSCLC患者带来了显著的生存获益，建立了全新的晚期精准治疗模式。如今，EGFR-TKI正在积极向早中期的应用进行探索，但在EVIDENCE研究、ADAURA研究等相关研究已重磅出炉后，辅助靶向治疗中仍有些问题有待解答。【肿瘤资讯】特邀上海市肺科医院郑迪教授与北京大学肿瘤医院熊宏超教授共同探讨EGFR-TKI辅助治疗中值得关注的问题，及尚未获得解答的疑问，展望未来的探索方向。
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肿瘤科主任医师
中国医药教育协会肺部肿瘤专委会副主任委员
中国医药教育协会肺部肿瘤专委会患教中心主任委员
中国医药教育协会肺部肿瘤专委会药物临床试验分委会副主任委员
中国医药教育协会肺部肿瘤专委会常委
吴阶平医学基金会肿瘤多学科诊疗专委会常委
上海市抗癌协会胸部肿瘤专业委员会委员
中国临床肿瘤学会和美国临床肿瘤学会会员
美国科罗拉多州大学癌症中心肿瘤内科博士后
创办和参与策划中国医药教育协会肺部肿瘤专委会“北斗蜚声”在线肺癌患教系列节目
和“群英e萃”在线肺癌多学科会诊项目
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胸外一科副主任，支部书记，主任医师，副教授
2005年被评为北京市科技新星
2008年作为北京肿瘤医院医疗队队长到四川绵阳抗震救灾
2018年完成北京市“京郊人才行”计划，到北京市房山区第一医院挂职副院长一年
北京健康促进会胸外科专家委员会副主任委员
北京医学奖励基金会肺癌青年委员会常委、外科学组副组长
北京抗癌协会食管癌专业委员会委员
北京医师协会胸外科分会委员
北京医学会肿瘤学分会青委
北京市朝阳区预防医学会胸部肿瘤专业委员会常委
中国抗癌协会肿瘤科普防治专业委员会委员
中国医师协会胸外科分会委员
EGFR-TKI从晚期走向早期，
获批之后仍需面对争议
郑迪教授：EGFR-TKI最初应用于EGFR阳性晚期NSCLC患者的治疗，如今正逐渐推进到早中期的术后辅助治疗中，并已经写进了指南，成为了国内外公认的针对EGFR阳性早中期NSCLC患者的辅助治疗标准策略。
然而，在进入临床实践之后，EGFR-TKI的辅助治疗应用也仍然存在争议。最大的争议便在于辅助靶向治疗带来的DFS延长能否体现为OS的获益，虽然ADAURA研究于2023年报告了OS获益，成功提高了患者的5年生存率（85% vs. 74%，P<0.001）。但争议在于安慰剂组患者在术后复发以后，仅有43%的患者第一时间接受了奥希替尼的挽救性治疗，还有占比不低的患者接受了一代、二代EGFR-TKI的治疗，这样的后续治疗策略可能影响最终的OS获益情况。当然，无论如何，ADAURA研究确实取得了显著的OS延长，明确了三代EGFR-TKI在辅助治疗中为患者带来的获益。
不过，从另一角度来说，对于中国患者而言，除了奥希替尼外，仍有国内自主研发的第三代EGFR-TKI阿美替尼等可供选择，相信未来随着这些其他第三代EGFR-TKI的辅助治疗临床研究问世，我们期待更多EGFR-TKI进入早中期NSCLC的临床实践，进一步改变国内的EGFR阳性NSCLC术后辅助靶向治疗格局。
EGFR-TKI已走向辅助治疗舞台，
术后安全管理具有重要价值
熊宏超教授：无论对于患者还是临床医生而言，可手术NSCLC的术后辅助靶向治疗都是关键的治疗环节，特别是对于II-IIIA期的患者。对于患者而言，可以自行在家中用药，对于医生而言，也降低了管理患者的工作压力。
在EGFR阳性早期NSCLC中，从ADJUVANT研究、EVIDENCE研究至著名的ADAURA研究，都提示了II-IIIA期EGFR敏感突变患者接受术后辅助靶向治疗的无病生存期（DFS）获益，特别是随着ADAURA研究于2023年公布了总生存（OS）结果，更是为患者和临床医生增进了术后辅助靶向治疗的信心。
然而，在患者术后辅助靶向治疗的管理中，仍然有很多问题需要注意，例如安全性问题。在临床研究中，辅助靶向治疗的周期常设置为2年或3年，由于患者需要长期服药，因此在长期的患者管理中，需在监测疾病复发的同时，定时监测患者是否出现治疗相关不良反应。其中，皮疹、腹泻是常见的不良反应，此外间质性肺炎、血液学毒性虽然发生率较低，但是可能引起严重后果，绝不可忽视。
实际上，在临床实践中，外科医生通常会更关心患者在术前的管理，在术后更长期的管理中，无论是医生还是患者都容易掉以轻心。因此，在医生团队中应由专人负责长期随访，与患者保持沟通，解决患者治疗中遇到的问题，这些问题可能细小琐碎，但在临床工作中具有重大意义。
EGFR-TKI选择需权衡疗效与安全性，
警惕严重并发症发生
熊宏超教授：辅助靶向治疗的药物选择，首先考量的是药物的疗效，毕竟治疗目的是为患者追求更长的DFS、OS。在目前已公布的临床研究中，此前已获批适用于辅助治疗的埃克替尼、奥希替尼都具有良好的疗效表现。其他EGFR-TKI也在局部晚期患者的应用中展示了令人期待的表现 ，例如国内自主研发的第三代EGFR-TKI阿美替尼，在2023年ELCC大会中便公布了三项辅助治疗研究结果，其中包括三代TKI首个关于高危病理因素的回顾性分析，这项研究纳入了115例患者，针对接受完全切除的，病理分期为I-III期、且含实体、微乳头或复杂腺体成分的病理高危肺腺癌患者，阿美替尼辅助治疗EGFR阳性组患者（Ex19del/L858R），1年DFS率可达到100%；另一项由浙江大学医学院附属第一医院胡坚教授牵头开展的多中心回顾性分析中，总计报告了215例I–III期、具有EGFR突变（Ex19del/L858R）、经过根治手术后的肺腺癌患者术后使用阿美替尼辅助治疗的疗效和安全性，患者2年DFS为99%。结合目前的数据看来，阿美替尼的辅助治疗也可帮助患者降低复发风险，未来阿美替尼在辅助治疗方面的应用也很值得期待。
此外安全性与药物可及性也是值得关注的因素。特别是药物的安全性，这是保障患者是否可长期接受治疗的关键，如果患者因为不良反应而无法耐受治疗，那么将会影响后续的治疗获益。例如奥希替尼在ADAURA研究的3年安全性、耐受性和健康相关生活质量分析中，奥希替尼组因不良反应而导致剂量减少、中断或停药的比例分别为12%、27%和13%，高于安慰剂组的1%，13%和3%，而其中导致奥希替尼停药的最常见原因便是间质性肺炎。如果间质性肺炎未能得到妥善管理，任由其发展，甚至可能危害患者生命。
三代EGFR-TKI辅助治疗应用需注意患者耐受，做好安全管理保障患者获益
郑迪教授：三代EGFR-TKI向早中期NSCLC中的探索，基于其在晚期患者中取得的优异疗效和耐受性为研究者带来的信心。不过，在辅助治疗的研究设计中，也仍然有值得考虑的地方。
例如ADAURA研究设计的辅助靶向治疗周期为3年，但实际研究中的中位治疗持续时间仅22.5个月，这部分与设计的36个月治疗周期存在不小的差距，这部分差距究竟是由于疾病复发还是不良反应的影响，还有待进一步验证。如果更换另一种安全性更好的EGFR-TKI，或有望取得更长时间的药物暴露时间。
在EGFR-TKI的安全管理方面，目前国内已经上市的三代EGFR-TKI在不良反应谱中存在差别。实际上，药物的疗效可能并无法体现出巨大的差异，但不良反应谱则可能影响到药物的选择。例如奥希替尼在晚期一线临床研究中虽然对比吉非替尼具有更好的安全性表现，但在同属三代的EGFR-TKI中，在腹泻、皮疹的发生率方面高于阿美替尼，包括血液学毒性和间质性肺炎的风险也会限制其更进一步的应用。在AENEAS研究中，一线接受阿美替尼治疗的患者发生间质性肺炎的风险仅为0.9%，体现了安全性方面的优势。
此外，尽管ADAURA研究中安慰剂组的患者超过60%都未能在进展后第一时间接受三代EGFR-TKI治疗，但奥希替尼的确在颅内病灶的抑制或预防中展示了疗效，对远处转移病灶的有效抑制很可能也是奥希替尼可带来OS获益的重要原因。同样的现象也发生于阿美替尼的术后辅助治疗研究中，由胡坚教授报告的215例患者回顾性分析中，接受阿美替尼治疗的患者，2年后中枢神经系统（CNS）远处转移率为0%，当然，随着随访时间的延长，这一结果还需要在未来继续验证。
2024年，阿美替尼应用于术后辅助治疗的III期302研究数据也将出炉，这项研究已经于2022年完成入组，我们也拭目以待阿美替尼更好的安全性是否可为患者带来更长的DFS获益。
I期患者辅助治疗获益有待进一步验证，
术后妥善管理助力患者提高生存率
熊宏超教授：如今，随着ADAURA研究的成功，辅助靶向治疗的应用已经前移至IB期。既往普遍认为I期患者不是辅助治疗的适应人群，但实际上IA1期患者术后也无法达到100%的5年生存率，仍有约8%的患者可能在5年内复发。我们应如何确定合适的高危因素，将这部分患者筛选出来，是未来研究中的重要方向。2023年ELCC上报告阿美替尼的一项回顾性分析便针对这一方面，作为首个三代EGFR-TKI辅助治疗中基于高危病理因素的分析，研究将含实体、微乳头或复杂腺体成分的病理高危肺腺癌患者选择为研究对象，并体现了阿美替尼对于该类患者的优异疗效。未来期待更进一步的基础研究及临床探索，帮助高效而精准地筛选出最需要辅助治疗的人群。
此外，具体的最佳治疗周期也有待讨论。从长远角度看来，如果患者用药3年后仍未复发，且用药没有产生经济负担，那么是否应该继续用药？对比乳腺癌的内分泌治疗，一些患者可以持续接受治疗达到5年，在EGFR阳性NSCLC中，是否也同样值得延长治疗周期，这也将是未来的探索方向。当然，如果患者在治疗中自行停药，或者更改其他的用药节奏，将会对疗效产生怎样的影响，这些都需要临床研究或真实世界回顾予以解答。
总之，EGFR阳性NSCLC患者的术后管理非常重要。此前一些外科医生只专注于术前及术中的治疗，而对于术后管理未给予足够多的关心，这可能导致患者的生活质量甚至5年生存率受到影响，未来在这一方面如果得到改善，我相信患者的5年生存率仍能进一步提高。
最佳辅助治疗模式尚未确定，
个体化辅助治疗方案有待探索
郑迪教授：术后辅助靶向治疗的最佳周期尚未确定，埃克替尼在EVIDENCE研究中设计了2年的治疗周期，而ADAURA研究则设置了3年的治疗周期，考虑到术后1年是复发的高峰，而持续治疗时间可能受到药物安全性与耐受性的影响，究竟需要多长时间的辅助靶向治疗有待探索。
对于那些无需接受靶向治疗也可获得长期DFS的患者，应如何从整体患者中筛选出来，减少对其的过度治疗，这也同样是值得思考的问题，毕竟长期看来这部分患者并无法从治疗中获益。单纯根据临床分期进行抉择可能并不足够，或许基于微小残留病灶（MRD）的精准检测可以提供重要的指导，包括对病理类型中高危因素的进一步划分，基于此开展更具个体化的精准辅助治疗，这可能为患者带来更大的获益。
此外，ADAURA研究中，一部分患者接受了辅助化疗，也有患者未接受辅助治疗，这并未回答在靶向治疗时代是否可“去化疗化”的疑问。据悉，阿美替尼的APEX研究便旨在探索辅助靶向治疗中“去化疗化”，我们同样期待其数据表现为我们解答“去化疗化”的可行性，给予我们更精确的答案，解答ADAURA研究并未解答的问题。同时，我们也期待更多EGFR-TKI辅助靶向治疗临床研究的数据出炉，为广大国内肺癌患者带来更好的获益。
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