随着研究的不断进展，肝细胞癌（HCC）治疗逐渐步入全新的综合治疗时代，局部、靶向、免疫等治疗方案的联合使用，有望为患者带来更好的长期获益。2024年ASCO GI年会上，EMERALD-1研究作为TACE联合靶免治疗中晚期HCC首项报告阳性结果的全球、多中心、随机对照III期研究[1]，以LBA口头报告重磅公布了其研究结果，引发领域关注。EMERALD-1研究的成功将开启中晚期HCC治疗新篇章，为临床实践提供了高级别循证证据。而EMERALD-1研究方案再升级，亦是备受期待。【肿瘤资讯】特邀苏州大学附属第一医院朱晓黎教授剖析EMERALD-1研究设计及数据，分享HCC治疗TACE联合靶免治疗策略与临床经验。
主任医师，教授，博导，介入科主任，Cleveland Clinc Foundation博士后
江苏省科教强卫工程医学重点人才、 “333高层次人才培养工程”第二层次人才、 “六大人才高峰”第九批高层次人才
中华医学会急诊医学分会出血学组委员、放射分会介入专委会肝病介入专委会副主委
中国医师协会介入分会委员兼门脉高压介入学组副组长、肿瘤消融治疗技术专家组成员
中国抗癌协会肿瘤介入学专委会常委、肿瘤微创介入专委会常委、粒子治疗分会常委
CSCO肿瘤消融治疗技术专家委员会常委、上海市抗癌协会肿瘤微创治疗专委会副主委
江苏省医学会第三届介入医学分会副主委、江苏省医师协会第三届介入医师分会副会长、江苏省抗癌协会第五届肿瘤介入诊疗专委会副主委。江苏省研究型医院学会介入医学分会副主委。
EMERALD-1研究有望改写指南，
三联方案PFS近翻倍
朱晓黎教授：EMERALD-1研究是介入治疗领域中极具鼓舞性的一项临床研究，作为首项TACE联合靶免治疗获得阳性结果的全球多中心、随机对照Ⅲ期研究，具有重要的循证医学价值。巴塞罗那（BCLC）指南中推荐对于部分B期患者采取TACE治疗，而在晚期C期患者中则并不推荐TACE[2]，2024版中国原发性肝癌诊疗（CNLC）指南中则推荐Ib~IIIb期患者采用TACE治疗，且推荐对于IIIa期患者采取TACE联合系统治疗[3]。此次EMERALD-1研究的发布提供了新的循证医学证据，期待其为临床治疗和指南共识带来突破性的改变。
这项研究在中晚期不可切除HCC患者中评估TACE（包括传统TACE和载药微球TACE）联合度伐利尤单抗±贝伐珠单抗治疗的疗效和安全性，研究共设计了三种干预手段，A组治疗方案为TACE+度伐利尤单抗，最后一次TACE后，给予度伐利尤单抗+安慰剂；B组治疗方案为TACE+度伐利尤单抗，最后一次TACE后，给予度伐利尤单抗+贝伐珠单抗；C组治疗方案为TACE+安慰剂，最后一次TACE后，给予安慰剂+安慰剂。研究主要终点为TACE+度伐利尤单抗+贝伐珠单抗vs 单独TACE的无进展生存（PFS），次要终点包括TACE+度伐利尤单抗vs 单独TACE的PFS、总生存（OS）、客观缓解率（ORR）、至疾病进展时间（TTP）、安全性和健康相关生活质量（HRQoL）等（图1）。
图1. EMERALD-1 研究设计
研究结果令人振奋，研究成功到达了PFS的主要研究终点（图2）。与单独使用TACE相比，度伐利尤单抗+TACE+贝伐珠单抗带来了具有统计学意义和临床意义的PFS改善，降低了23%的疾病进展和死亡风险，PFS数据接近翻倍：两组PFS分别为15.0个月vs 8.2个月（HR=0.77，P=0.032），延长患者有质量的生存时间近7个月。
图2. EMERALD-1研究成功到达PFS主要终点
对于肿瘤患者，我们一直强调帮助患者有尊严地活得更久，有尊严即指在开展抗肿瘤治疗的同时保障患者的生活质量，因此在评估一种治疗方案时，我们会首先关注其安全性，其次才考虑疗效。EMERALD-1研究中的安全表现令人鼓舞，度伐利尤单抗+TACE+贝伐珠单抗、度伐利尤单抗+TACE和单独TACE的3/4级不良事件（AE）的发生率分别为45.5%、27.6%和23%，其中治疗相关不良事件（TRAE）的发生率分别为26.6%、6.5%和6%（图3）。
图3. EMERALD-1研究中的安全性表现
EMERALD-1研究作为首个探索局部治疗联合靶免治疗成功的III期临床试验，在提供了一种全新治疗方案选择的同时，也可能带来临床治疗理念的改变。度伐利尤单抗+TACE+贝伐珠单抗相比单纯TACE，取得了更优的肿瘤缓解表现，中位TTP也取得了明显延长12个月（图4，图5）。
图4. EMERALD-1研究中TTP曲线对比
图5. EMERALD-1研究中ORR对比
以上结果提示，未来在临床实践中，制定中晚期HCC患者的治疗方案时，度伐利尤单抗+TACE+贝伐珠单抗三联方案将成为重要的备选方案。我们也期待该治疗方案在真实世界中也能取得同样优秀的表现。
EMERALD-1模式突破免疫治疗“门槛”，
有望重塑肝癌治疗新格局
朱晓黎教授：EMERALD-1研究开启了TACE联合免疫及抗血管生成治疗的三联方案新模式，成功突破了此前的免疫治疗在HCC领域的应用“门槛”。自2017年免疫治疗开始应用于HCC领域以来，大部分研究均聚焦于晚期HCC的治疗，尝试延长患者的生存时间，提高生活质量，尽管各类免疫联合治疗模式成功为患者带来了PFS获益，但在中晚期HCC中，局部治疗仍然是治疗的基石。
正如滕皋军院士所强调：对于中晚期HCC，介入治疗一定是重要的治疗手段。我们也可以看到，包括《原发性肝癌诊疗指南（2024版）》[3]、《中国肝细胞癌经动脉化疗栓塞（TACE）治疗临床实践指南（2023版）》[4]在内的多部权威指南已推荐中晚期肝癌患者采用TACE联合系统治疗。在中国HCC人群中开展的真实世界研究数据也提示，TACE联合靶免或双免的治疗策略，可以为患者带来很好的PFS或OS获益。
我们中心也于2019年起开始尝试三联治疗，在单中心、小样本的临床研究中观察到了三联治疗方案的良好疗效，患者的一线PFS可以超过10个月，初步数据显示目前随访的三联治疗IIb~IIIa期HCC患者中位OS已经超过30个月（未发表数据），甚至对于合并门静脉癌栓的中晚期患者OS也可以超过2年。EMERALD-1研究的成功为临床治疗中三联策略的应用提供了高级别的循证医学证据，让我们在临床治疗中有据可依。总而言之，度伐利尤单抗+TACE+贝伐珠单抗三联方案为中晚期肝癌患者带来更优治疗策略，有望重塑肝癌治疗格局。
1+1+1＞3，
三联模式更快缩小瘤负荷助力临床治疗
朱晓黎教授：我们很欣喜看到通过三联方案治疗中晚期HCC达到了1+1+1＞3的效果，在机制层面也在探索其成功的原因。此前，TACE联合单纯靶向治疗的探索取得了一定成功，包括与索拉非尼、仑伐替尼的联合。2019年起，研究者开始探索TACE联合靶免方案的疗效，特别是在中晚期患者中，该类患者的肿瘤负荷非常大，单纯的靶向或免疫治疗的缩瘤效果无法令人满意，一旦肿瘤发生快速进展，会迅速导致患者肝功能的衰竭，难以负荷后线的治疗。
因此对于该类中晚期HCC患者，特别是合并有门静脉癌栓的患者，首要干预目的是降低患者的肿瘤负荷，避免其对后续治疗产生影响。通过TACE等局部介入治疗手段便可以有效针对门静脉癌栓进行干预，同时再结合靶免治疗进行综合干预，从而在降低肿瘤负荷的同时，改变肿瘤的免疫微环境，提高系统治疗手段对肿瘤的杀伤作用，达到1+1+1＞3的效果，助力患者取得更长的PFS。
患者在一线治疗中取得了良好的PFS后，也会增进治疗信心，获得更好的生活质量，有了更好的依从性配合后续的治疗。我们一直强调将肝癌当作一类慢性病进行治疗，帮助患者有尊严地活得更长。来我中心问诊的很多患者都是长期随访的患者，一些患者已经就诊超过10年，其实并不需要开药或者更换治疗方案，仅仅是讲述一下自身近期变化，交流一下抗癌经验，保持抗癌的信心。因此，我们也再次强调一定要在一线治疗中尽量帮助患者降低瘤负荷，改善患者生活质量，帮助患者有更长的一线PFS，只有成功建立了治疗信心，才能为二线、三线、甚至更多的后线治疗提供机会，帮助患者获得更长的OS。
EMERALD-3研究升级探索，
TACE联合免疫及抗血管生成治疗备受期待
朱晓黎教授：EMERALD-1研究在取得了阳性结果之后，下一步便是将其应用于临床实践。此前，包括我中心在内的一些小样本研究已经报告了TACE联合系统治疗手段的PFS获益，而本次度伐利尤单抗+TACE+贝伐珠单抗更是达到了15个月的PFS，结果令人振奋，以此为基础，我们期待后续开展的EMERALD-3研究在双免+TACE+仑伐替尼的方案能进一步提高疗效。
EMERALD-3研究在EMERALD-1模式的基础下增加了CTLA-4单抗Tremelimumab，即采取STRIDE“雷管方案”的双免治疗模式，抗血管生成药物也由大分子的贝伐珠单抗更换为小分子的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）仑伐替尼。这项国际、多中心Ⅲ期研究将纳入不适用根治性治疗但适用于TACE的以中期为主HCC，按照1:1:1随机接受STRIDE+TACE+仑伐替尼 vs STRIDE+TACE vs 单独TACE治疗，评估方案的疗效与安全性。我们中心也有幸参与了该项研究，目前入组的4例患者中，都观察到了很好的疗效，其中1例患者的肿瘤最大径超过了13cm，且就诊时生活质量很差，有非常明显的上腹胀痛。该患者在接受TACE后也出现了一些不良反应，初次治疗效果并不理想。但通过后续的靶免系统治疗及对症支持用药后，自第二次TACE起，患者的生活质量就得到了明显改善，从最初需要家属搀扶，到可以单独定期每三周一次来就诊、用药。未来，我们很期待EMERALD-3模式在临床真实世界应用中可以帮助患者更快地降低肿瘤负荷，也期待EMERALD-3研究的结果可以影响临床指南，为患者带来更有效的一线治疗策略。
当然，在未来随着治疗手段的进一步丰富，如何为患者进行合适的治疗方案排兵布阵就是非常重要的问题了。我中心会对每位肝癌患者量身定制个体化的治疗策略，并对患者进行妥善的全程管理，我们的目标不仅仅是眼前的PFS，还有更好的QoL，更好的OS获益。
度伐利尤单抗+TACE+贝伐珠单抗三联模式的EMERALD-1研究已然获得成功，STRIDE+TACE+仑伐替尼的EMERALD-3研究亦是令人看好。在TACE联合度伐利尤单抗的基础上无论联合大分子或是小分子抗血管生成药物，都是潜在的优势搭档。最后，再度祝贺EMERALD-1研究得到阳性结果，也期待EMERALD-3研究再度奏响凯歌！
[1] Riccardo Lencioni, et al. EMERALD-1: A phase 3, randomized, placebo-controlled study of transarterial chemoembolization combined with durvalumab with or without bevacizumab in participants with unresectable hepatocellular carcinoma eligible for embolization. 2024 ASCO GI. LBA432.
[2] BCLC肝癌诊治指南（2022版）.
[3] 中国原发性肝癌诊疗指南（2024年版）.
[4]中国肝细胞癌经动脉化疗栓塞（TACE）治疗临床实践指南（2023版）.
排版编辑：肿瘤资讯-Chloe
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