当下全球范围内乳腺癌患者数量呈逐年递增趋势[1]。化生性乳腺癌（metaplastic breast cancer， MBC）是乳腺癌的一种特殊类型，其发病率在所有乳腺癌类型中占 0.2%～5%[2]。1973年 Huvos等 [3]首次提出 MBC的概念；2000年 MBC被世界卫生组织（World Health Organization，WHO）定义为一种特殊的实体肿瘤类型[4]；2012年 WHO乳腺肿瘤组织学分类中将 MBC分为低级别腺鳞癌、纤维瘤病样化生性癌、鳞状细胞癌、梭形细胞癌及伴有间质分化的癌，其中伴有间质分化的癌包括伴骨或软骨化生的癌及其他类型的间叶分化癌[5]；2019年 WHO根据肿瘤的间质和上皮成分修订了 MBC的组织学亚型分类，目前的亚型包括低级别腺鳞癌、纤维瘤样化生性癌、鳞状细胞癌、梭形细胞癌、异源间充质分化的化生癌（如软骨样、横纹肌样或骨性）以及混合型化生性癌[6-7]。MBC通常好发于中年女性患者，与浸润性导管癌相比，MBC患者的发病年龄更大、肿瘤直径更大、生长速度更快、侵袭性更强[7-10]，但 MBC患者腋窝淋巴结转移率较低[11-14]，其主要转移途径可能是血行播散，最常见的远处转移部位是肺和中枢神经系统[15]。MBC患者雌激素、孕激素受体、人表皮生长因子受体 2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）表达阳性率较低，导致内分泌治疗及靶向治疗对 MBC患者的疗效不理想。总之，目前关于 MBC患者的流行病学特征、肿瘤特征、临床特点、预后、治疗等方面的认识尚且有限，仍有许多关于 MBC的临床问题尚未解决。本综述的主要目的是综述目前针对 MBC的手术治疗、放射治疗（简称“放疗”）、化学药物治疗（简称“化疗”）、内分泌治疗，此外还讨论了有前景的靶向治疗和免疫治疗，希望为今后 MBC的临床诊疗工作提供参考依据。
张淋星,侯令密,钱双强等.化生性乳腺癌的治疗研究进展[J/OL].中国普外基础与临床杂志,1-7[2024-01-29].
手术治疗
由于 MBC的发病率较低及其临床和组织病理学的异质性，MBC至今仍缺乏确切、详细、规范的治疗指南。MBC绝大多数的数据来自回顾性研究或临床病例报告，因此，MBC患者的最佳手术方式尚无肯定的结论。
针对乳腺的手术治疗
早前有研究[16-17]表明，早期乳腺癌患者接受保乳手术比乳房单纯切除术具有更好的总生存期，然而这些研究中的患者大多数为浸润性导管癌，它不能为 MBC患者手术方式的选择提供令人信服的证据。2018年有一项基于数据库的较大样本量的关于 MBC的研究[18]报道，接受保乳手术的 MCB患者与接受乳房单纯切除术的 MBC患者的局部复发率、无病生存期以及总生存期比较差异无统计学意义；同年 Schroeder等 [16]对 2010–2014年间的 1 516例 MBC患者和 22 0375例浸润性导管癌患者的研究表明，无论疾病分期，行保乳手术的 MBC患者的 3年总生存期都优于乳房单纯切除术患者［HR（95%CI）=2.00（1.31，3.06）］，但未报道长期生存结果，同时接受保乳手术患者是否接受放疗尚不清楚。Nelson等 [17]对 2001–2010年期间诊断的 1 011例 MBC患者和 253 818例浸润性导管癌患者进行了回顾性分析，MBC患者行保乳手术后联合辅助放疗的患者与仅接受保乳手术、乳房单纯切除术、乳房单纯切除术后联合辅助放疗的患者比较，保乳术后联合辅助放疗的 MBC患者的总生存期及乳腺肿瘤特异性生存率得以改善。2021年基于监测、流行病学和最终结果项目（surveillance， epidemiology and end results program，SEER）数据库的数据对 2001–2016年期间的早期（T1–3N0–3M0）MBC患者进行回顾性研究[19]的结果表明，早期 MBC患者行保乳手术的总生存率和乳腺肿瘤特异性生存率较乳房单纯切除术显著改善［5和 10年总生存率分别为 84.3%vs62.5%、 73.0%vs52.1%，HR（95%CI）=0.76（0.59，0.97）， P=0.028；5和 10年乳腺肿瘤特异性生存率分别为 89.1%vs70.8%、 33.9%vs67.5%， HR（95%CI）=0.72（0.53，0.96），P=0.026］。从以上研究结果提示，若 MBC患者肿瘤直径较小（符合保乳手术条件）时可选择保乳手术；然而在绝大部分病例中，MBC患者首诊时肿瘤体积已较大，多数肿瘤直径>5 cm[20]，不适宜行保乳手术。因此，乳房单纯切除术通常是 MBC患者手术治疗的首选方式。
针对腋窝的手术治疗
有文献[11-14]报道，MBC腋窝淋巴结受累率较浸润性导管癌低；有研究者[21]报道，仅有约 20%的 MBC患者表现为腋窝淋巴结累及；另有研究者 [15]也报道，大多数局部复发的 MBC患者也未发现淋巴结累及，认为 MBC的主要转移途径可能是血行播散。虽然传统上对于腋窝淋巴结清扫是淋巴结阳性评估的主要方法，但由于 MBC患者腋窝淋巴结转移率低，因此，前哨淋巴结活检被广泛应用，如果前哨淋巴结活检呈阳性，则需行同侧腋窝淋巴结清扫术[15, 20]。
放疗
目前关于放疗对改善 MBC患者预后的临床证据很少，多是一些回顾性研究。早在 201 1年 Tseng等 [22]对 SEER数据库 1988–2006年间的 1 501例 MBC患者进行了回顾性分析，无论是进行保乳手术或乳房单纯切除术，术后联合放疗的患者都有更好的总生存期，但对疾病特异生存期无影响。但近些年研究[23-26]表明，MBC患者术后联合放疗与改善患者总生存期和疾病特异生存期呈正相关，非 MBC患者也是如此。Moreno等 [21]也证实，放疗是一个重要的生存预后性指标。另一项对美国癌症数据库 2004–2012年间的 329例 MBC患者进行研究[27]的结果表示，术后接受放疗的患者和未接受放疗的患者 3年总生存率分别为 8 2%和 66%（P=0.001），5年总生存率分别为 7 2%和 50%（P=0.001）。Haque等 [28]对乳房切除术后的 MBC患者进行亚群分析时发现，pT3–4或 N+的患者行放疗后总生存期明显改善，而对 pT1–2或 N0患者总生存期无影响。此外，有研究[29]结果显示，对于所谓的高复发风险患者（肿瘤直径>5.0 cm、转移淋巴结数目>4枚、Ki-67≥14%），术后行局部放疗会提高患者总生存期及无病生存期。目前，还没有数据研究辐射计量与 MBC患者临床结局之间的关系，仍缺乏前瞻性研究和随机对照临床试验验证放疗对 MBC患者的疗效；但现有的数据表明，放疗应被视为 MBC患者综合治疗的一个重要组成部分，还需明确及指定准确的放疗指南，使得 MBC患者生存获益。
化疗
新辅助化疗
由于 MBC的罕见性和异质性的组织学特征，目前临床上对于 MBC的最佳化疗策略尚未达成共识，缺乏对应的指南与规范，且化疗疗效也尚不明确。有多项回顾性研究[30-34]发现，MBC患者未能从新辅助化疗中受益。2006年一项在安德森癌症中心（n=100）和 SEER数据库（n=213）的回顾性研究 [30]表明，接受新辅助化疗的 MBC患者病理完全缓解率低于三阴性乳腺癌患者（分别为 1 0%及 30%～40%），该研究中还指出，采用氟尿嘧啶、阿霉素和环磷酰胺（FAC）方案的新辅助化疗的病理完全缓解率为 10%。在 Esbah等 [35]纳入了 14例 MBC患者，其中 9例接受辅助化疗，3例接受新辅助化疗，1例接受姑息性化疗, 1例未接受化疗，在后期随访中，超过半数的患者出现了局部复发或远处转移，3年中位无进展生存率为 33%，中位总生存率为 56%。Hu等 [36]研究表明，在 16例接受新辅助化疗的 MBC患者中，只有 1例（6.3%）患者实现了病理完全缓解率，9例（56.3%）患者因无显著变化或疾病进展而改变了治疗方案，最终 6例（37.5%）患者出现复发或转移。在以上回顾性研究和病例报道中，MBC似乎对用于治疗三阴性乳腺癌的药物具有耐药性，新辅助化疗在 MBC患者中的疗效欠佳，无法从新辅助化疗中受益，但考虑到大多数 MBC患者在首诊时已处于晚期，在临床上常建议患者行新辅助化疗，这一点值得今后进一步探索。
辅助化疗
Kennedy等 [27]的研究表明，接受辅助化疗的 MBC患者和未接受辅助化疗的患者 3总生存率分别为 80%和 59%（P<0.001）。有研究者[37]在单因素分析中发现无辅助化疗与 MBC患者总生存期不良有关［HR（95%CI）=3.67（1.1，12.4），P=0.036］。在转移性 MBC患者中，早先有研究[38]表明，少量患者在服用含阿霉素的化疗方案后出现了有限时间内的部分缓解。一项针对 78例患者的单机构回顾性研究[39]报道了该队列中使用的 34种不同的辅助化疗方案，其中只有 2例患者达到部分或完全缓解。使用何种化疗方案才能取得满意的疗效，目前尚未达成共识。MBC临床病理表型和遗传的多样性可能导致其显著的耐药，从而导致 MBC患者对辅助化疗的反应差强人意。因此，根据 MBC患者的临床病理表现和遗传学行为指定个体化的化疗方案显得尤为必要。
内分泌治疗
MBC患者雌激素和（或）孕激素受体表达阳性率仅为 12%[40]，因此内分泌治疗在 MBC患者的治疗方案中很少使用。有回顾性研究[30, 40-43]表明，激素受体阳性的 MBC患者和激素受体阴性的 MBC患者 5年总生存率比较差异无统计学意义（65.7%vs63.5%，P=0.70），且对于进行内分泌治疗后的 MBC患者的无复发生存期、无疾病生存期、总生存期都没有明显改善。近年来的研究[36, 43-44]结果显示，激素受体阳性状态和内分泌治疗可能不会为 MBC患者提供生存益处。Wu等 [45]观察到，与激素受体阴性亚型相比，激素受体阳性 MBC患者死亡的风险显著高于单一或两种激素受体阴性患者（12%vs5%～7%）。此外，有研究[46]报道表示，激素受体阳性 MBC患者在接受内分泌治疗期间复发率高。因此，若想要明确内分泌治疗在 MBC患者中的疗效，还需进行样本量充足的前瞻性研究。
靶向治疗
大多数 M BC表现为三阴性乳腺癌，少数 MBC患者表现为激素受体阳性和（或）HER2阳性，HER2表达阳性率仅为 15%[40]。一项关于 HER2阳性的化生性鳞状细胞癌研究[47]中，有 1例患者接受了化疗后的曲妥珠单抗治疗，该患者至研究截止时未出现复发和转移；其余 12例患者未接受曲妥珠单抗靶向治疗，其中有 5例患者出现复发或转移；在最新的一项研究[36]中，接受靶向治疗的 8例 HER2阳性 MBC患者均未复发，而未接受靶向治疗的 6例 HER2阳性 MBC患者中有 2例复发并死亡。以上 2项研究结果提示，抗 HER2治疗似乎可以改善 HER2阳性患者的预后。但对于 HER2阳性的 MBC患者抗 HER2治疗的临床数据较少，曲妥珠单抗是否适用于 HER 2阳性的 MBC患者需要进一步的大数据的前瞻性研究进行验证，因此 HER 2阳性的 M B C的患者行抗 HER2治疗的有效性尚无明确定论。
由于磷脂酰肌醇激酶-3-催化亚基α基因突变和 PTEN基因突变在 MBC患者中的检出率分别为 47%和 5%，在许多 MBC患者中发现了高度激活的磷脂酰肌醇 3激酶（phosphatidylinositol 3-kinase， PI3K）/蛋白激酶 B/雷帕霉素的机制靶点（mechanistic target of rapamycin，mTOR）通路[48]。PI3K途径的激活突变和 PTEN拮抗剂的缺失改变了肿瘤的微环境，并与治疗耐药性有关 [49]。
Moulder等 [50]根据安德森癌症中心内部审查委员会的指南，对 23例转移性 MBC患者使用 mTOR抑制剂替西罗莫司治疗方案进行前瞻性研究的结果显示的客观反应率为 21%，完全反应率为 8%，在几种不同的组合治疗方案中，替西罗莫司+脂质体阿霉素+贝伐珠单抗的效果最好（有效率为 32%），结果提示，PI3K抑制剂、mTOR抑制剂可能成为治疗 MBC的靶向治疗选择。
Zhang等[51]的研究调查了梭形细胞 MBC患者中上皮细胞向间充质转化的重要性和癌干细胞样细胞的作用，发现转录因子锌指 E盒结合同源框的表达增强，同时 E钙黏蛋白表达下降，这两个分子都与间充质转化密切相关，可能提供新的潜在治疗靶点。
此外，Wnt/β-catenin通路似乎在 MBC的进展中发挥作用，特别是在非腺体成分中，该通路与免疫反应失调和细胞周期破坏有关[52]。Michael等 [53]对 36例 MBC患者的 Wnt通路基因进行了研究，发现其中有 33例（92%）患者存在β-catenin异常，表明 Wnt信号通路的激活在 MBC患者中表现多见；CTNNB1（编码β-catenin）和 APC基因（与wnt信号传导通路有关）的突变导致β-catenin水平升高并促进肿瘤发展，Wnt-1诱导的分泌蛋白 3基因突变会导致β-catenin的失调，因此，CTNNB1、 APC和 Wnt-1诱导的分泌蛋白 3基因突变的发现可能会为 MBC患者带来新的治疗靶点，利用能够干扰过度活跃的 Wnt/β-catenin通路的小分子抑制剂是合理的。
早期研究[54]发现，80%的 MBC患者的表皮生长因子受体过表达，其过表达往往提示不良预后 [55]，这使得表皮生长因子受体抑制剂（如吉非替尼、西妥昔单抗）对 MBC患者治疗起一定作用[56]。先前已有研究[57]发现，血管内皮生长因子及其受体在恶性肿瘤的进展中有促进作用，在 1例转移性梭形细胞 MBC的病例中，在最初使用环磷酰胺+表柔比星，后来使用贝伐单抗+白蛋白紫杉醇+顺铂的方案治疗失败后，再使用表皮生长因子受体 2特异性酪氨酸激酶抑制剂阿帕替尼后，能够实现病理完全缓解。
高达 60%的 MBC表现出 BRCA1和 TOP2A启动子的甲基化[58]。正常情况下，BRCA1与 p53协同抑制肿瘤发生，通过同源重组促进双链 DNA断裂修复。MBC中 BRCA1的高失活比例可能解释了 MBC中基因组的高度不稳定性。研究[58-59, 60]显示，聚腺苷二磷酸核糖聚合酶［poly（ADP-ribose） polymerase，PARP］抑制剂对 BRCA突变的局部晚期或转移性乳腺癌患者的疗效优于化疗。Litton等 [61]报道 1例伴有 BRCA基因突变的化生软骨肉瘤患者在不采用化疗的情况下单用 PARP抑制剂他拉唑帕尼治疗，6个月后实现了病理完全缓解，提示 PARP抑制剂可能是 BRCA突变的 MBC患者的潜在治疗药物。
Dave等 [62]试图阐明 MBC的分子结构，指出核糖体蛋白 L39（ribosomal protein L39，RPL39）在三阴性乳腺癌中表达活跃，RPL39对诱导型一氧化氮合酶通路的诱导至关重要。绝大多数 MBC样本均显示 RPL39和诱导型一氧化氮合酶表达增强，且RPL39表达程度与总生存期呈负相关[63]。因此，诱导型一氧化氮合酶抑制剂和 RNA调节剂对 MBC患者可能具有潜在的治疗益处。
近年来对 MBC的基因组分析揭示了其独特的分子表达，加上精准医学逐渐兴起，使得靶向治疗成为当前研究热点。靶向治疗为 MBC患者未来治疗方向提供了新的选择，但其确切的疗效性，有待大数据进一步研究及证实。
免疫治疗
一项研究对 297例不同乳腺癌亚型的组织样本（包括 75例 MBC样本）进行了全面的基因组分析和测序，发现约 50%的 MBC样本表达程序性死亡蛋白配体-1（programmed death ligand-1，PD-L1） [64]。Adher等 [65]等报告了 1例转移性 MBC患者，经过 3种有效化疗方案后均失败后予以紫杉醇联合 PD-L1抑制剂（杜伐单抗）治疗后患者获得了完全和持续的反应。我国近期报道了 1例晚期 MBC患者，在联合使用帕博利珠单抗和紫杉醇（白蛋白结合型）后，最终获得长期临床获益[66]。一些初步的病例研究也证实了 MBC患者对免疫治疗的持久反应 [49, 67]。值得注意的是，一项前瞻性Ⅱ期临床试验 [68]研究了抗细胞毒性 T淋巴细胞相关蛋白 4药物伊匹木单抗联合程序性死亡蛋白-1（programmed death protein-1，PD-1）抑制剂纳武单抗对罕见恶性肿瘤的疗效中有 17例符合条件的 MBC患者的总反应率为 18%，17例患者的持续应答时间均超过 2年，其中有 3例患者持续应答时间均长达 3年，该研究证实了 PD-1抑制剂对治疗 MBC患者的有效性，提出抗细胞毒性 T淋巴细胞相关蛋白 4药物伊匹木单抗联合 PD-1抑制剂纳武单抗在治疗 MBC中疗效尚可，认为 PD-1抑制剂是 MBC患者的潜在治疗策略。这些临床案例和临床试验为 MBC诊疗提供了新的治疗方向和选择。然而，PDL1抑制剂对 MBC患者的疗效及安全性还需进一步样本量足够的前瞻性研究来证实。
总结与展望
由于 MBC组织病理学较为复杂，预后差，临床上对于 MBC的最佳治疗方案尚存在争议，尚未制定标准、规范的 MBC治疗策略。对于 MBC患者局部治疗，有手术指征患者，手术+术后放疗最为首选；MBC患者的全身治疗的益处仍无法下定论。MBC患者预后不良的主要原因是基于其组织病理学的多样性，这表明了未来研究的方向，旨在阐明 MBC表型的异质性，开发特异性和有效的治疗药物，最终实现改善 MBC患者的预后。
略
苏公网安备32059002004080号
