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【金讲堂】疗效确切，替雷利珠单抗跨线治疗IIIa期巨块型肝癌实现显著PR，目前患者PFS已达22个月，OS长达30个月

01月26日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）在我国是一种高发病率的恶性肿瘤，且多达半数的HCC患者在初诊时已进入晚期，由于缺乏有效治疗手段，预后极差^[1,2]。近年来，HCC的非手术治疗取得显著进展，特别是抗血管生成药物联合免疫治疗用于治疗晚期或不可切除HCC可获得30%左右的客观缓解率，患者中位生存期也提高到20个月左右^[3]。其中，国产PD-1抑制剂替雷利珠单抗因疗效突出、安全可靠、可及性高等优势备受临床医生青睐，继2021年6月获国家药品监督管理局批准用于HCC二线治疗之后，2024年1月，替雷利珠单抗在HCC治疗领域的又一新适应症正式获批：用于一线治疗不可切除或转移性HCC患者。本期由中国医学科学院肿瘤医院肝胆外科王黎明医生为大家分享并解读一则病例，该病例为替雷利珠单抗跨线治疗IIIa期巨块型HCC带来显著生存获益的真实案例，目前患者无进展生存期（PFS）已达22个月，总生存期（OS）长达30个月。

专家介绍

王黎明

中国医学科学院肿瘤医院

肝胆外科主任医师硕士生导师

中南大学湘雅医学院本科，北京协和医学院博士
美国UCLA 访问学者
中华肿瘤防治杂志、中华临床医师杂志编委
Baishideng出版集团, Dovepress出版集团特约审稿人
中华医学会肠外肠内营养学分会青年委员会委员
中华医学会肠外肠内营养学分会肠道微生态与临床营养协作组委员
中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会多学科治疗专委会委员
中国研究型医院学会分子诊断医学专业委员会委员
中国研究型医院学会肝脏微循环专业委员会委员
中国医疗保健国际交流促进会消化道肿瘤多学科(MDT)分会委员
中国医药生物技术协会医药生物技术临床应用专业委员会
中日医学科技交流协会医药发展与健康促进分会常委
海峡两岸医药卫生交流协会肿瘤防治专家委员会委员
海峡两岸医药卫生交流协会肿瘤专委会青年委员会副主任委员
北京医学会肠外肠内营养学分会青年委员会委员
北京健康促进会肝胆胰中青年专家委员会委员

病例详情

01基本情况

患者男性，51岁。
主诉：上腹不适半年，发现左肝巨大肝肿物1个月。
现病史：患者约半年前突发上腹不适，表现为餐后上腹饱胀，无明显腹痛，不伴恶心、呕吐，无发热、寒战，全身皮肤、巩膜无黄染。外院就诊行胃镜检查示：慢性萎缩性胃炎。对症用药后有所改善，未再进一步诊治。约1个月前，患者因上腹不适症状逐渐加重再次于外院就诊，行腹部CT示：左肝巨大肿物。今为求进一步诊治，特来我院，以“左肝巨大肿物：恶性肿瘤”为诊断收入。自发病以来，患者饮食睡眠尚可，二便如常，体重下降约5kg。
既往史：既往有“高压病”史8年余，长期口服药物，控制尚可；有“乙肝”病史多年，未正规治疗；否认“冠心病”、“糖尿病”等慢性病史，30余年行“阑尾切除术”，否认外伤、输血史，否认药物及食物过敏史。余无特殊。
体格检查：腹部外形平坦，质软，脾肋下未及，腹水征（-）。肝上界位于第V肋间，肋下未触及，剑突下未触及。

02辅助检查

入院（2021-04）实验室检查：
● 肝功能：AST：70.2U/L；GGT: 147.8U/L；CK-MB：23.4 U/L；CRP：4.05mg/dL。
● 凝血功能：D-D：1.33 mg/L FEU；AT-III：128.2%。
● 肿瘤指标：AFP：48.35ng/mL。
● 乙肝相关检查：HBsAg（+）；HBeAb（+）；HBcAb（+）。
入院时（2021-04-20）全腹增强CT扫描示：1、肝左叶巨大肿物，大小约16.7cm×13.1cm，形态不规则，呈分叶状，门脉主干及胰腺呈受压改变；2、余肝见多发结节，大者约2.4cm×2.4cm。

54 P5.gif 2021-04-20全腹增强CT图像

2021-04-21全腹增强磁共振（MRI）示：1、肝左叶肝癌，最大截面约16.4cm×13.3cm,形态不规则，且多结节融合状，伴肝内多发肿瘤子灶，大者直径约2.5cm；2、肝静脉左支、门脉左支受压不显影，瘤周可疑管状充盈缺损信号，警惕癌栓。

54-P6右.gif

2021-04-21全腹增强MRI图像

03临床诊断

肝恶性肿瘤：原发性肝细胞癌（CNLC Ⅲa期）；
慢性乙型病毒性肝炎。

04治疗经过

本例Ⅲa期肝癌患者瘤体巨大（CT示最大截面约16.7cm×13.1cm），且存在肝内多发肿瘤子灶，肿瘤负荷较重，经院内多学科会诊（MDT）讨论，认为该患者属不可切除肝癌，决定采取“免疫治疗+靶向药物”系统治疗，同时联合肝动脉化疗栓塞（TACE）行局部介入治疗，然后根据治疗效果再定下一步方案。

于2021-04-22启动靶免联合治疗，具体用药为：替雷利珠单抗 200mg ivgtt q4w+索拉非尼 400mg po bid。
分别于2021-05-20、2021-06-29、2021-08-24、2021-10-22、2021-11-09实施TACE局部介入治疗，共5次。

因2021-12复查见右肝有新发转移灶，考虑索拉非尼耐药，遂更换靶向药物为瑞戈非尼，原替雷利珠单抗继续使用，即变更靶免方案为：替雷利珠单抗 200mg ivgtt q4w+瑞戈非尼 160mg po qd。
后续分别于2022-03-15、2022-11-09、2023-03-10实施TACE局部介入治疗，共3次。
期间患者因疫情原因停用上述靶免药物近7个月（自2022-11至2023-06），后又重新靶免联合系统治疗，用药仍为替雷利珠单抗+瑞戈非尼。

于2023-10-11复查全腹MRI示：1、肝左叶巨大肿物，现最大横截面约12.5cm×10.5cm，T1WI不均匀稍低信号为主，伴不规则高信号影，DWI呈不均匀高信号，肿瘤压迫肝门汇管区，考虑为治疗后改变，相比较2021-12肿瘤缩小，但仍有肿瘤残存，请追随；2、肝内多发子灶，部分子灶为治疗后改变，大者约1.9cm×1.5cm。总体来看，影像学已达到部分缓解（PR）。

2023-10-11全腹增强MRI图像

再次经MDT讨论，认为患者当前综合治疗方案安全、有效，拟继续维持“替雷利珠单抗+瑞戈非尼”靶免方案治疗，酌情再联合TACE局部介入治疗。

疗效评估：替雷利珠单抗跨线治疗IIIa期巨块型HCC带来显著生存获益，目前PFS已达22个月，OS长达30个月。
不良反应：治疗期间患者未出现任何明显的药物相关不良反应。

病例总结

由于HCC起病隐匿，首次诊断时只有不到30%的患者适合接受根治性治疗，而系统抗肿瘤治疗可以控制疾病的进展，延长患者的生存时间，在中晚期HCC的治疗过程中发挥重要的作用^[1]。《原发性肝癌诊疗指南(2022年版)》指出，对于 CNLC Ⅲa 期HCC，绝大多数不宜首选手术切除，而以系统抗肿瘤治疗为主的非手术治疗为首选^[1]。在系统抗肿瘤方案中，“靶向药物+免疫治疗”疗效突出、安全性高，现已成为系统抗肿瘤的主流方案^[2]。此外，系统抗肿瘤治疗联合局部治疗被认为有望获得更高的肿瘤缓解^[1]。基于此，对于本案例中的IIIa期HCC患者，考虑其瘤体巨大（CT示最大截面约16.7cm×13.1cm），且存在肝内多发肿瘤子灶，肿瘤负荷较重，我们决定实施“靶向药物+免疫治疗”系统治疗联合TACE局部介入治疗的综合性非手术治疗方案。

近年来，国产PD-1抑制剂替雷利珠单抗在中晚期HCC的治疗中取得了令人振奋的好成绩，且该药在不可切除HCC的二线治疗、一线治疗领域的相继获批，体现出了较高的跨线治疗的潜力。RATIONALE-301研究显示：替雷利珠单抗单药治疗组患者的中位总生存期（mOS）长达15.9个月，客观缓解率（ORR）为14.3%，其中完全缓解（CR）率是索拉非尼组的10倍（2.9% VS 0.3%）；替雷利珠单抗组中位缓解持续时间（DoR）高达36.1个月，实现持久缓解^[4]。BGB-A317-211研究则表明：替雷利珠单抗联合靶向药物治疗治疗不可切除HCC患者，ORR达38.7%，疾病控制率约90.3%，中位无进展生存期（mPFS）达9.6个月；且两药联合≥3级TRAEs发生率仅为28.1%^[5]。以上这些数据足见替雷利珠单抗在晚期或不可切除HCC治疗中的重要价值：不仅能够快速缩瘤、持久抗癌，而且安全性可控。

基于以上证据和相关指南、共识推荐，对于该案例中的IIIa期HCC患者，我们采取了“替雷利珠单抗+靶向药物+TACE”综合性非手术治疗方案，治疗期间因出现靶向药物耐药、发生肿瘤进展，遂更换靶向药物，仍联合替雷利珠单抗进行跨线治疗。尽管期间因疫情原因停药达7个月之久，但患者最终还是达到了影像学PR，且具有显著生存获益：目前患者PFS已达22个月，OS长达30个月，远超当前晚期或不可切除HCC非手术治疗的mOS约20个月的水平。除此之外，在整个治疗期间，患者未出现任何明显的药物相关不良反应，体现了替雷利珠单抗长期应用的可靠安全性。期待后续见证该患者更远期的生存获益，同时也希望替雷利珠单抗能够为更多中晚期或不可切除HCC患者带来更长期的PFS和OS。

参考文献

[1]中华人民共和国国家卫生健康委员会医政医管局. 原发性肝癌诊疗指南（2022年版）[J]. 中华肝脏病杂志, 2022, 30(4):367-388.
[2]中华预防医学会肝胆胰疾病预防与控制专业委员会,中国抗癌协会肝癌专业委员会,北京医学会外科学分会肝脏学组,等.基于免疫联合靶向方案的晚期肝细胞癌转化治疗中国专家共识（2021版）[J].中华肝胆外科杂志, 2021, 27(4):241-251.
[3]中国抗癌协会肝癌专业委员会转化治疗协作组, 樊嘉. 肝癌转化治疗中国专家共识(2021版)[J]. 中华消化外科杂志, 2021, 20(6):600-616.
[4]Masatoshi Kudo, et al. Final analysis of RATIONALE-301: Randomized, phase III study of tislelizumab versus sorafenib as first-line treatment for unresectable hepatocellular carcinoma. 2022 ESMO.LBA36.
[5]Minshan Chen, et al. Efficacy and safety of tislelizumab (TIS) plus lenvatinib (LEN) as first-line treatment in patients (pts) with unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): a single-arm, multicenter, phase II trial. 2022 ESMO IO Abstract 165P.

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-小瑜

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