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重磅！TACE+度伐利尤单抗和贝伐珠单抗有望成为中晚期HCC临床优选方案，EMERALD-1研究助力重塑治疗格局

01月26日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2024年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI）于当地时间1月18日-20日盛大召开。ASCO GI为胃肠道肿瘤领域极具学术影响力的盛会，会议展示了该领域前沿进展，引领并指导消化肿瘤治疗未来的发展方向。在此次盛会中，全球、多中心、随机对照III期EMERALD-1研究以LBA形式重磅亮相，万众瞩目。该研究探索了PD-L1抑制剂度伐利尤单抗联合TACE和贝伐珠单抗用于中晚期肝细胞癌（HCC）的有效性和安全性，已于2023年11月报阳，这使其成为全球首个探索免疫、抗血管靶向药物联合TACE用于中晚期HCC取得阳性结果的全球、多中心Ⅲ期临床研究。此次公布了具体的疗效和安全性数据。值此盛会召开之际，【肿瘤资讯】特邀专访了介入大咖复旦大学附属中山医院颜志平教授，从介入治疗科视角深度解读EMERALD-1研究数据，剖析研究带来的临床启示。

颜志平

教授

主任医师、二级教授、博士生导师
复旦大学附属中山医院介入科主任
国家放射与治疗临床医学研究中心副主任
上海市影像医学研究所副所长
中国抗癌协会理事、中国抗癌协会肿瘤介入学专业委员会主任委员
中国医师协会介入分会会员
上海医师协会介入分会副主任委员

多年求索，

中晚期HCC有望迎来治疗格局的改变

原发性肝癌是全球最常见的消化系统恶性肿瘤之一，也是癌症相关死亡的第三大原因。每年全球约有90万例新发肝癌病例，其中亚洲地区占比超过70%。我国大多数HCC患者在确诊时已处于中晚期，失去了根治性手术切除机会。

经动脉化疗栓塞（TACE）是目前中晚期HCC的标准治疗方案，研究已证实单独使用TACE可以使中晚期HCC患者获得生存获益。随着近年来靶向和免疫治疗的快速发展，为了进一步改善患者的生存预后，TACE联合靶免治疗中晚期HCC的探索持续进行中，中晚期HCC有望迎来治疗格局的改变。

TACE+靶免三联方案协同增效，

助力III期EMERALD-1研究取得突破性成功

EMERALD-1研究是全球首个探索免疫、抗血管靶向药物联合TACE用于中晚期肝细胞癌（HCC）取得阳性结果的全球多中心Ⅲ期临床研究。

这项随机双盲、安慰剂对照研究评估了TACE（包括传统TACE和载药微球TACE）联合度伐利尤单抗±贝伐珠单抗治疗HCC患者的疗效和安全性。符合入组条件的患者按1:1:1随机分配至A、B、C三组分别接受TACE+度伐利尤单抗、TACE+度伐利尤单抗+贝伐珠单抗和TACE+安慰剂治疗（图1）。研究的主要终点是BICR根据RECIST 1.1标准评估的B组对比C组的PFS，次要终点包括A组对比C组的PFS、OS、QoL，其他次要终点包括ORR、TTP和安全性等。

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图1 EMERALD-1研究设计

早在2023年11月EMERALD-1研究已报阳，即已达到主要研究终点——与单独使用TACE相比，TACE+度伐利尤单抗+贝伐珠单抗带来了具有统计学意义和临床意义的PFS改善。此次ASCO GI大会上，以LBA形式重磅公布了具体疗效和安全性数据。研究对入组的616例患者进行了分析，结果显示，与单独使用TACE相比，TACE+度伐利尤单抗+贝伐珠单抗使mPFS接近翻倍，两组分别为15个月和8.2个月（BICR根据RECIST 1.1标准评估），TACE基础上联合度伐利尤单抗+贝伐珠单抗降低疾病进展或死亡风险23%（HR 0.77，P=0.032）。在各个关键性亚组中，均观察到患者接受TACE+度伐利尤单抗+贝伐珠单抗治疗后获得了一致的PFS获益。

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图2 EMERALD-1研究B组和C组的PFS

既往多项研究显示，在TACE基础上联合贝伐珠单抗对比单独使用TACE治疗HCC患者，PFS、OS无明显获益，两组的ORR无差异。但在EMERALD-1研究中，度伐利尤单抗的加入明显提高了ORR和缓解持续时间（DoR）。具体而言，在TACE上联合度伐利尤单抗+贝伐珠单抗，使ORR从29.6%提升至43.6%（BICR根据RECIST 1.1标准评估）、mDoR从16.4个月延长至22.1个月（表1）。

表1 三组的肿瘤缓解情况

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TTP结果也进一步支持TACE+度伐利尤单抗+贝伐珠单抗相较单纯TACE带来的明显临床获益，两组的TTP分别为22个月和10个月（HR 0.63），呈现出超2倍的优势（图3）。

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图3 EMERALD-1研究B组和C组的TTP

此外，TACE+度伐利尤单抗+贝伐珠单抗的安全性良好，与每种药物已知的安全性一致，未出现新的安全性信号。A组、B组和C组3~4级不良事件（AE）的发生率分别为27.6%、45.5%和23%，可以观察到TACE联合度伐利尤单抗与单独使用TACE相比，3-4级AE的发生率接近，但TACE+度伐利尤单抗+贝伐珠单抗三联后发生率明显增加，这表明额外增加的AE发生率可能主要来自贝伐珠单抗。

III期EMERALD-1研究中观察到的TACE+度伐利尤单抗+贝伐珠单抗治疗中晚期HCC的出色疗效与该三联方案的机制密切相关。度伐利尤单抗是一种选择性、高亲和力的人IgG1单克隆抗体，可与PD-L1结合并阻断PD-L1与PD-1和CD-80的相互作用，从而激发抗肿瘤T细胞活性，增强抗肿瘤免疫反应。靶向药物可以募集、激活未成熟树突状细胞、调节性T细胞和髓源性抑制细胞至肿瘤部位以发挥强大的免疫抑制分子的作用，加强免疫检查点抑制剂（ICI）引发的抗肿瘤免疫反应。TACE一方面可以通过阻断肿瘤的血管和上调血管内皮生长因子（VEGF），促进肿瘤微血管态的重塑，影响残余肿瘤细胞生物学特性，从而导致HCC局部复发或转移。因此，TACE联合抗血管靶向药物可阻断新生血管生成，抑制肿瘤内VEGF信号通路，改善肿瘤微环境，在一定程度预防复发或转移。另一方面，TACE可阻断HCC血供可导致肿瘤组织坏死，激活肿瘤特异性抗原的释放，从而促进肿瘤特异性免疫反应，同时，TACE减少的肿瘤内耗竭效应细胞和调节性T细胞，并可能将免疫抑制微环境转化为免疫支持环境，对免疫药物起到协同增效作用。这三者联合为III期EMERALD-1研究的突破性成功提供了理论支持。

高级别循证依据强有力支持TACE联合靶免

成为中晚期HCC治疗的优选方案

TACE是被公认为最常用的中晚期HCC局部治疗方法之一，可快速、有效地降低肿瘤负荷。以分子靶向药物和免疫治疗为主的系统抗肿瘤治疗可有效延缓疾病进展，延长患者的OS，在中晚期HCC治疗中发挥着重要作用。

在真实世界临床实践中，介入科医生基于中晚期HCC患者的个体化情况尝试使用了TACE联合靶免方案，并观察到了明显的临床获益。为了进一步验证这一观察结果，多年来他们积极开展了多项临床研究。遗憾的是，多年来中晚期HCC治疗中始终缺乏高级别的循证医学证据来支持TACE联合靶免方案的规范化合理应用。然而，令人欣喜的是，基于III期EMERALD-1研究的优异结果，TACE+度伐利尤单抗+贝伐珠单抗有望重塑中晚期HCC的治疗格局，改写国内外包括NCCN、CSCO在内的肝癌权威指南，成为治疗中晚期HCC的优选方案。

EMERALD-1研究为临床医生规范化合理应用TACE+度伐利尤单抗+抗血管生成药物提供了高级别循证医学证据，并为临床决策提供可靠依据。EMERALD-1研究的成功确切证实了介入科医生多年来在中晚期HCC领域对TACE联合靶免治疗的探索方向是正确的，标志着中晚期HCC的治疗由近三十年的TACE时代正式进入TACE联合靶免时代。

EMERALD-1研究的成果代表了HCC领域的重大突破，有望为中晚期HCC患者和临床医生带来全新选择，正式开启肝癌治疗的崭新篇章，并为未来的研究和治疗提供坚实的基础。

参考文献

Riccardo Lencioni, et al. EMERALD-1: A phase 3, randomized, placebo-controlled study of transarterial chemoembolization combined with durvalumab with or without bevacizumab in participants with unresectable hepatocellular carcinoma eligible for embolization. 2024 ASCO GI, LBA 232.

责任编辑：肿瘤资讯-Marie
排版编辑：肿瘤资讯-Chloe

02月21日

郭永轶

西吉县人民医院 | 外科

EMERALD-1研究的成功确切证实了介入科医生多年来在中晚期HCC领域对TACE联合靶免治疗的探索方向是正确的，标志着中晚期HCC的治疗由近三十年的TACE时代正式进入TACE联合靶免时代。