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王继涛教授：免疫检查点抑制剂用于晚期肝细胞癌（HCC）患者的疗效评估？

02月29日

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本期解读文献：免疫检查点抑制剂治疗 Child-Pugh B 级晚期肝细胞癌系统评价和荟萃分析

本期解读嘉宾：邢台市人民医院-王继涛教授（第六届35under35选手）

观点

免疫检查点抑制剂（ICIs）越来越多地用于晚期肝细胞癌（HCC）患者。在既往参与评估ICIs治疗效果的临床试验中，纳入的大多数患者通常为Child-Pugh A级肝功能，但在临床实践中，很多晚期HCC患者在治疗可能已合并不同程度的肝功能受损。遗憾的是，关于ICIs治疗晚期HCC合并肝功能受损患者的数据很少，依然缺乏高水平的临床循证学证据。本研究结果证实了Child-Pugh B级晚期HCC患者使用ICIs治疗效果：总体反应率（ORR）和疾病控制率（DCR）均显著低于Child-Pugh A级的HCC患者，且Child-Pugh B级与总生存期（OS)不良独立相关。但是，考虑到此类人群本身可能具有更差的临床结局，ICIs治疗在此类特殊人群中仍然取得了相对不错的治疗效果，更重要的是与Child-Pugh A级患者相比，其具有相当的安全性。总之，本研究为ICIs在晚期HCC患者的应用中提供了更充实的循证学依据，未来仍需要更多的前瞻性多中心临床随机对照研究来确定ICIs治疗在此类特殊HCC患者中的有效性。

王继涛

副主任医师副教授临床医学博士硕士生导师

临床医学博士硕士生导师
邢台市人民医院肝胆外科副主任副主任医师副教授
中国人体健康科技促进会门静脉高压专业委员会副秘书长
中国临床肿瘤学会（CSCO）放射介入治疗专委会委员
长期致力于肝胆胰脾疾病基础及临床转化研究，目前共发表论文50余篇，SCI论文40余篇，总影响因子>300分，其中以第一/通讯作者在Journal of Hepatology（30.083）、Gut（31.975）、Gastroenterology（33.883）、Clinical Gastroenterology and Hepatology（13.576）、AMERICAN JOURNAL OF GASTROENTEROLOGY（12.045）、Hepatology international（9.046）、Journal of Hepatocellular Carcinoma、Frontiers in Oncology、中华肝脏病杂志、中华肝胆外科杂志、中华普通外科杂志、中国普通外科杂志、中华放射学杂志等国内外权威期刊发文，执笔《中国肝静脉压力梯度临床应用专家共识(2018版)》、《新型冠状病毒肺炎后疫情时代门静脉高压症全病程管理专家共识》，主持省自然、省重点研发计划等课题10余项，获得河北省科技进步奖二等奖1项、河北省医学科技进步一等奖3项。

Immune Checkpoint Inhibitors for Child-Pugh Class B Advanced Hepatocellular Carcinoma A Systematic Review and Meta-Analysis

免疫检查点抑制剂治疗 Child-Pugh B 级晚期肝细胞癌系统评价和荟萃分析

来源：JAMA Oncology

研究背景

免疫治疗在晚期HCC领域具有较大前景，然而，Child-Pugh分期不同的HCC患者免疫治疗疗效具有异质性。Chapin WJ等的研究证实，与索拉非尼相比，ICI可改善Child-Pugh B HCC患者的总生存期（OS）和治疗耐受性。CheckMate 040研究的亚组分析则表明，与Child Pugh A HCC相比，Child Pugh B HCC患者的影像学疗效及安全性评估类似，但生存更差；某些达到缓解的Child Pugh B HCC患者甚至出现肝功能改善。但在临床试验中，Child Pugh B HCC患者往往因为基线肝功能和体能状况较差而被排除，故相关试验探究不多。

研究目的

研究者对于既往相关试验的原始数据进行了系统综述和Meta分析，旨在评估ICIs治疗对于Child-Pugh B晚期HCC患者的疗效和安全性。

研究设计

本研究基于PRISMA指南开展，已在PROSPERO完成注册（CRD42022379407）。研究者从PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library 中检索了自数据库建立起至2022年6月15日期间的所有语言的相关文献。
有两名独立审查员对于文献进行数据与信息提取；这些信息包含：第一作者姓名、研究特征、治疗方法、患者人口学特征、HCC病因、肝功能、巴塞罗那临床肝癌分期、随访时间等；必要时将联系文献作者以获得信息；使用纽卡斯尔-渥太华量表评定观察性研究质量；使用卫生经济研究所（NIH）的病例系列研究质量评估工具评定单臂研究质量。两位独立审查员相互达成共识或与本文作者商议以达成共识。
该研究的主要分析终点为ICI治疗Child-Pugh B晚期HCC患者的客观缓解率（ORR）、总生存期（OS）、治疗相关不良事件（trAE）以及该类人群与Child-Pugh A晚期HCC患者的情况对比。次要终点为Child-Pugh B晚期HCC患者与Child-Pugh A晚期HCC患者的疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）和免疫治疗相关不良事件（irAE）。

研究结果

图1.试验流程

就结果而言，研究者共检索到11,200篇文献，最终筛选出22项研究，涵盖699例Child-Pugh B晚期HCC患者和2114例Child-Pugh A晚期HCC患者。22项研究中有19项为回顾性研究，3项为前瞻性研究。在ICIs种类方面，6项评估了纳武利尤单抗，4项评估了纳武利尤单抗联合帕博利珠单抗，1项评估了卡瑞利珠单抗，1项评估了帕博利珠单抗，5项评估了阿替利珠单抗；其余5项未提及药物细则。所有研究均被评定为高质量研究。

经分析，Child-Pugh B晚期HCC人群接受ICIs治疗的ORR为14%（95% CI，11%-17%），DCR为46%（95% CI，36%- 56%），中位OS为5.49（95% CI，3.57-7.42）个月，中位无进展生存期为2.68（95% CI，1.85-3.52）个月。

Child-Pugh B晚期HCC人群的任何级别trAE发生率为40%（95% CI，34%-47%），≥3级trAE发生率为12%（95% CI，6-23%）。

与Child-Pugh A晚期HCC人群相比，Child-Pugh B晚期HCC人群的ORR（比值比，0.59；95% CI，0.43-0.81；P<0.001）和DCR（比值比，0.64；95% CI，0.50-0.81；P <0.001）更低。

Child-Pugh B分期与ICIs治疗晚期HCC的较差OS独立相关（HR，2.72；95% CI，2.34-3.16；校正后HR，2.33；95% CI，1.81-2.99）同时，ICIs与Child-Pugh B晚期HCC的trAE增加无关。