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十邑论坛第225期｜走近ESMO研究进展：基于三大关注点，深度解读SANO研究

01月16日

来源：肿瘤资讯

由福建省抗癌协会癌痛专业委员会和福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的【十邑论坛】开播啦！论坛于每周四推出，带您用中文听原汁原味的欧洲肿瘤内科学（ESMO）研究。本期十邑论坛带来了瑞典卡罗林斯卡学院的Magnus Nilsson教授在今年ESMO大会上所分享的SANO研究的学术进展，【肿瘤资讯】特邀泉州市第一医院洪燕妮教授进行相关研究解读与剖析。

洪燕妮解读

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洪燕妮

副主任医师

泉州市第一医院肿瘤内科副主任医师
福建省抗癌协会癌痛专委会委员
福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专业委员会青年委员
福建省抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专业委员会青年委员
泉州市抗癌协会免疫治疗专业委员会委员

SANO研究设计

个人非常赞同且支持通过非手术手段治疗和治愈癌症，也坚信未来我们会实现这个目标。SANO研究纳入了局部晚期M0、可手术切除的食管癌患者，经CROSS研究方案同步放化疗治疗的第6周和第12周时，对于纳入的809例患者行内窥镜下临床反应评估。随后，将两次活检均为阴性的患者纳入研究，并采取阶梯式楔形集群随机研究（图1）。

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图1: SANO研究设计

结果显示，绝大多数患者均未达到临床完全缓解（cCR），遂接受了手术治疗。反之，达到cCR的274例患者，118例拟接受手术治疗，156例拟采取主动监测。对于接受主动监测的患者，只有在检测到局部复发时才进行手术治疗（图2）。

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图2: SANO研究流程图

SANO研究三大关注点详解

个人认为SANO研究中有以下三个值得关注的点：其一，阶梯式楔形集群混淆了治疗意向人群（ITT），其包含了交叉治疗人群以及SANO研究前期试验的人群；其二，个人对组织学方面存在疑虑，众所周知，鳞状细胞癌和腺癌是两种不同的生物学类型，在治疗上亦存在很大的差异；其三，主要是对于研究中的部分假设存疑。在该研究中，假设对于未达cCR且未参加研究的这部分患者，延迟手术超过10周具备安全性，这涉及研究的普适性。

针对第一个问题，在本研究中除了在流程图中显示的35个交叉之外，还存在另外一个交叉点，即在SANO研究的前期探索中，达到cCR的患者出现了交叉（图3）。个人认为这不是真正的ITT分析，而是按照方案进行分析。个人更为关注的是在SANO研究前期探索中的这部分患者被纳入了分期，但该部分患者并不存在于阶梯式楔形集群机方案之中，其是来自一项前瞻性研究并被纳入了标准手术组。这些患者并非真正的随机患者，应被排除于分期之外。为指导临床实践，应坚持对随机患者行意向分析，然后对符合方案的患者进行解释分析。

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图3: 阶梯式楔形集群混淆了治疗意向人群

至于针对组织学类型的探讨，虽然我们已经看过了CROSS研究的生存曲线，但是个人更倾向于观察按组织学类型进行分层后所呈现的生存曲线。从中可以清楚的观察到，新辅助放化疗后行手术治疗相比单纯手术预后更好，而该获益在鳞状细胞癌中更为明显。从CROSS研究中观察病理完全缓解率（pCR）亦是如此。对于同步放化疗之后接受手术的鳞状细胞癌患者pCR可以高达49%，而腺癌患者的pCR仅为23%（图4）。因此，从某种程度而言，治愈鳞状细胞癌相对更加容易。

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图4: CROSS研究中不同病理类型患者的pCR

在NeoAEGIS研究中，经CROSS研究方案进行治疗的腺癌患者的pCR率仅有14%，因此，对于腺癌患者而言，治疗尚存在巨大的挑战。通过观察SANO研究的基线情况可知，约有75%的患者为腺癌，且最终有69例患者获得持续性的cCR。这69例患者为该研究的持续获益者，亦是在未进行手术的情况下被治愈的患者，这非常令人振奋。那么在真正获益的患者中，究竟有多少是腺癌患者？因此，我们需要按照组织学类型进行分层分析，明确腺癌患者的获益情况（图5）。

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图5: 需要基于病理分层进行分析

接下来是第三个关注点，即涉及到研究中对于未达cCR的患者，延迟手术超过10周具备安全性的设定。在研究中显示大多数患者进入了阶梯式楔形集群随机，其中约有535例患未达cCR，接受了研究之外的手术治疗，而此类患者并无对照组。虽然，这不会影响临床研究内部的有效性，但会影响外部的有效性，即临床研究的普适性。

未达cCR的患者，不宜推迟手术

NeoRes研究作为最接近研究方案的研究，纳入了Ⅱ～Ⅲ期可手术的食管癌患者，这些患者在入组前均接受了CROSS新辅助同步放化疗方案。随后，在十天时间内，根据PET-CT的检查结果进行重新的分期、分组。其中一组在4～6周后接受手术治疗，另一组在10～12周后接受手术治疗。在该研究中随机分配了249例患者，并以术后的pCR作为主要研究终点，研究的假设是推迟手术可能带来更佳获益，因为推迟手术能够带来更多的病理完全缓解，从而使患者的肿瘤得到更完整的切除。根据研究设计，标准手术组的时间为5周半，而推迟手术组的时间为10周零五天。令人惊讶的是长时间推迟手术会导致患者的总生存（OS）更差。所有患者OS风险比（HR）为1.35，而198例腺癌患者OS的HR值为1.43，虽然结果未显示出统计学差异，但已显示出了趋势。研究显示，若对于未获得pCR的患者推迟手术，OS较标准手术组差2.5倍。因此对于未达pCR的患者，我们很难认可推迟手术是正确决策。

SANO研究存在不足之处，但亦值得肯定

总之，SANO研究取得了令人瞩目的成就，但在研究过程中亦存在值得关注之处，包括：对于ITT人群的分析存在交叉混淆，特别是纳入了非阶梯式楔形集群随机的患者，这在Ⅲ期研究中并不严谨，并且组织学类型的混合，也混淆了研究结果的判断。与此同时，为了追求普适性，对于那些未达cCR的患者进行了手术时间的推迟，给治疗疗效带来了隐患。当然，该研究亦展示了临床反应评估用于监测选择的可行性，个人认为尤其适用于鳞状细胞癌患者。研究结果表明监测与计划手术相比，存活率可能不相上下。如果避免手术，此类患者的生活质量可能更好。未来期待更严格的ITT人群选择以及组织学亚组的分层分析。

大家可以自行下载对应幻灯，再配合本音频听，效果更好。

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责任编辑：Jelly
排版编辑：xiaodong

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