2024年美国临床肿瘤学会胃肠肿瘤研讨会（ASCO GI）已于当地时间1月18日盛大开启。ASCO GI会议作为肿瘤领域开年第一场国际学术盛会，一如既往地带来了消化道肿瘤领域前沿进展与最新理念。EMERALD-1研究是首项经导管肝动脉化疗栓塞（TACE）联合靶免治疗获得阳性结果的全球Ⅲ期研究[1]，在此次会议上作为肝癌领域唯一一项LBA以口头报告形式公布，证实了介入联合系统治疗的良好疗效和安全性，该策略的非凡表现有望重塑肝癌治疗新格局。【肿瘤资讯】特邀东南大学附属中大医院院长滕皋军院士，深度剖析研究数据，畅谈EMERALD-1研究临床价值与启示！
中国科学院院士
东南大学医学与生命学部主任
东南大学附属中大医院院长兼介入与血管外科主任
长期致力于介入诊疗与分子影像的临床与研究工作，在肿瘤介入治疗，尤其是肝胆肿瘤、食管癌等领域有重要贡献，获国家科技进步二等奖3项。
中国医师协会介入医师分会会长
中国医院协会影像中心分会主任委员
获美国、欧洲、及亚太三大介入主流学会最高荣誉奖。
临床亟需，困境待破：
EMERALD-1研究应运而生
我国是肝癌大国，肝癌发病和死亡人数约占全球的一半[2]，目前肝癌最佳的根治性方法仍是以手术为主的综合治疗。但肝细胞癌（HCC）因恶性程度高、起病隐匿、进展迅速，多数患者在确诊时已为中晚期，失去了根治性手术治疗的机会。近年来，随着多项随机对照研究的成功，靶免联合方案已成为晚期肝癌的一线治疗；经导管肝动脉化疗栓塞（TACE）作为中晚期HCC主要局部治疗手段，与免疫和/或靶向治疗机制协同，有望进一步为HCC患者带来更好的生存获益。然而，TACE联合系统治疗的有效性和安全性如何？目前尚缺乏高级别循证医学证据，因此EMERALD-1研究应运而生。
贴近临床，直击痛点：
EMERALD-1研究设计剑指肝癌治疗困局
EMERALD-1研究作为一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心III期研究[1]，纳入失去根治机会且既往未接受过TACE或系统治疗的HCC患者（Child-Pugh评分 A~B7级，ECOG PS 0~1），评估传统TACE/药物缓释微球TACE（DEB-TACE）联合度伐利尤单抗±贝伐珠单抗治疗的疗效和安全性。可以看到研究纳入了近60%的中期肝癌患者（BCLC 分期B期）以及15%左右的晚期肝癌（C期）患者。此外，研究中针对患者采用的TACE次数和时间由研究者自行决定，16周内完成1~4次TACE术，事实上这与我们中国的临床实践有一定的差异；个人认为，结合中国临床实践TACE的应用或可带来更好的临床获益。
该研究共18个国家和地区参与，目前共纳入的616例患者（中国n=72）按1:1:1 随机分为三组：A组治疗方案为TACE+度伐利尤单抗，最后一次TACE后给予度伐利尤单抗+安慰剂；B组治疗方案为TACE+度伐利尤单抗，最后一次TACE后给予度伐利尤单抗+贝伐珠单抗；C组治疗方案为TACE+安慰剂，最后一次TACE后给予安慰剂+安慰剂。研究主要终点为三联组合vs单纯TACE的无进展生存（PFS, BICR基于RECIST1.1标准评估），次要终点包括TACE+度伐利尤单抗vs单纯TACE的PFS、总生存（OS）、客观缓解率（ORR）、至疾病进展时间（TTP）、安全性和健康相关生活质量（HRQoL）等（图1）。
图1 EMERALD-1研究设计
高效低毒，表现非凡：
度伐利尤单抗+TACE+贝伐珠单抗三联方案
实力改善生存获益
此次ASCO-GI会议上公布的研究数据可见，EMERALD-1研究达到了其主要研究终点：与单独使用TACE相比，度伐利尤单抗+TACE+贝伐珠单抗带来了具有统计学意义和临床意义的PFS改善，两组的PFS分别为15.0个月vs 8.2个月（HR=0.77，P=0.032），降低了23%的疾病进展和死亡风险，延长患者有质量的生存时间近7个月（图2），尤其对于适用于栓塞（介入治疗）的不可切中晚期HCC患者，带来了良好的生存获益。度伐利尤单抗+TACE组的这一数据为10.0个月[1]。以上结果提示，度伐利尤单抗+TACE+贝伐珠单抗三联方案在生存获益上更具优势。这也从侧面证实了TACE联合靶向和免疫治疗三联模式的协同增效作用，为临床治疗选择和未来探索带来启示。
图2 度伐利尤单抗+TACE+贝伐珠单抗vs TACE和度伐利尤单抗+TACE vs TACE的PFS
在有效率方面，单独TACE的ORR为29.6%，而在联合度伐利尤单抗治疗后的ORR提升至41%（RECIST1.1标准），度伐利尤单抗+TACE+贝伐珠单抗三联方案的ORR更是达到43.6%。A组、B组和C组的TTP分别为11.5个月vs 22.0个月vs 10.0个月，显示三联治疗对于肿瘤进展抑制的有效性更长。ORR和TTP结果进一步提示度伐利尤单抗+TACE+贝伐珠单抗三联方案的获益优效性。事实上，既往多项研究中，贝伐珠单抗与TACE联合治疗模式并未带来疗效获益的增加[3-5]，而在EMERALD-1研究中，加入度伐利尤单抗的三联方案无论在生存还是有效率上均显示出更好获益，因此免疫治疗的加入至关重要，介入联合靶免的三联治疗也有望成为中晚期肝癌治疗的潜在优选策略。
图3 度伐利尤单抗+TACE vs 度伐利尤单抗+TACE+贝伐珠单抗vs TACE的ORR和TTP
在安全性方面，度伐利尤单抗+TACE±贝伐珠单抗治疗的不良反应可控，无新的安全信号发生。A组、B组和C组3~4级不良事件（AE）的发生率分别为27.6%、45.5%和23%，其中治疗相关不良事件（TRAE）的发生率分别为6.5%、26.6%和6%。可以看到，TACE联合度伐利尤单抗较单独TACE的3~4级AE发生率相差并不大，但度伐利尤单抗+TACE+贝伐珠单抗三联后的发生率明显提升（表1）。这也提示我们，额外增加的AE发生率可能主要来自贝伐珠单抗。此外，EMERALD-1研究中观察到的AE发生率与既往晚期HCC治疗研究中的一致，具有良好的安全性。
表1 不良事件结果
综合而言，EMERALD-1研究作为全球首个且目前唯一一项探索免疫、抗血管靶向药物联合TACE用于中晚期HCC取得阳性结果的全球多中心III期临床研究，其成功标志着中晚期HCC患者治疗由近三十年的TACE时代正式进入TACE联合免疫治疗新时代！目前，2024版《原发性肝癌诊疗指南》已将TACE联合系统治疗作为IIIa期肝癌患者的治疗推荐，EMERALD-1研究的公布无疑为临床治疗中介入联合系统治疗增添了高级别循证医学证据！
硕果累累，广泛布局：
度伐利尤单抗联合治疗策略备受期待
近年来，免疫治疗的加入为肝癌系统治疗带来新选择，客观有效率和生存获益均不断提升。基于HIMALAYA研究[6]，PD-L1抑制剂度伐利尤单抗联合CTLA-4抑制剂曲美木单抗的STRIDE方案已获得国内外权威指南推荐[7,8]，成为晚期HCC标准一线治疗方案。此次EMERALD-1研究的成功，再次验证了度伐利尤单抗良好的抗肿瘤疗效和安全性，也为其在中晚期HCC治疗中的重要地位增添了浓墨重彩的一笔。度伐利尤单抗于肝胆肿瘤领域全面布局，HIMALAYA[6]、TOPAZ-1[9]研究已经改变肝胆肿瘤治疗格局，而刚刚公布的EMERALD-1研究亦是再传捷报，有望开启HCC介入联合系统治疗新篇章。此外，针对早期HCC开展的EMERALD-2研究[10]，以及EMERALD-1研究的“升级版”——EMERALD-3研究[11]也在积极开展中，以度伐利尤单抗为基础的抗肿瘤联合治疗策略备受期待，期待其为肝胆肿瘤治疗发展持续输注力量！
除了以上RCT研究的进展，基于真实世界研究的TACE联合靶免治疗HCC在中国也取得了进展。2021年，由滕皋军院士牵头成立了“中国肝癌临床研究多学科联盟（CHANCE）”，目前全国已有超过70家医院加盟该联盟平台。平台的第一项研究——CHANCE001研究已于2023年发表于STTT[12]，该研究为TACE联合免疫及靶向药物与单独TACE治疗HCC的多中心回顾性研究，共纳入376例接受TACE联合靶免治疗HCC患者及450例接受单纯TACE治疗HCC患者，采用PMS分析。结果显示，接受TACE联合靶免治疗组中位PFS及OS分别为9.5个月及19.2个月，ORR为60.1%，均显著优于单纯TACE治疗组的8个月，15.7个月，32%。随后的CHANCE2201研究为比较TACE联合靶免（802例）对比单纯靶免（442例）在晚期HCC（BCLC C期/CNLC IIIa期）的有效性及安全性的RWS, 采用模拟目标试验框架(Target Trial Emulation Framework)分析。结果显示，TACE联合靶免治疗组中位OS及PFS分别为22.6个月及9.9个月，ORR为47.3%，均显著优于单纯靶免治疗组的15.9个月，7.4个月，29.7%。安全性方面，≥3级AE为22.2% vs 18.1%。上述CHANCE数据为TACE联合靶免在中晚期HCC的地位提供了有力的真实世界证据，也为EMERALD-1研究结果提供了佐证。
EMERALD-1研究的成功为中晚期肝癌治疗提供了介入联合的三联治疗新策略，TACE+度伐利尤单抗联合贝伐珠单抗三联方案可较单独TACE将PFS延长接近1倍，非常令人振奋！从真实世界研究到大型III期随机对照研究证实，TACE联合靶免治疗均显示出良好的疗效和安全性，为该类患者带来了潜在治疗新选择，也相信中晚期肝癌的治疗格局势必将被革新！
[1] Riccardo Lencioni et al. EMERALD-1: A phase 3, randomized, placebo-controlled study of transarterial chemoembolization combined with durvalumab with or without bevacizumab in participants with unresectable hepatocellular carcinoma eligible for embolization. 2024 ASCO-GI LBA432.
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[12] Teng GJ, et al. Transarterial chemoembolization with PD-(L)1 inhibitors plus molecular targeted therapies for hepatocellular carcinoma (CHANCE001). Signal Transduct Target Ther 2023 Feb 8;8(1):58
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