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2024 ASCO GI｜王峰教授：ASTRUM-015研究达到主要终点，斯鲁利单抗一线治疗mCRC方案尽显多重优势

01月21日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

美国当地时间2024年1月18~20日，全球极具影响力的胃肠道肿瘤学术盛会——2024美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（2024 ASCO GI）隆重召开，众多最新研究成果亮相。中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授担任主要研究者的H药斯鲁利单抗（汉斯状^®）联合贝伐珠单抗（HLX04，汉贝泰^®）和XELOX用于一线治疗转移性结直肠癌（mCRC）的多中心、随机双盲、II/III期临床研究ASTRUM-015（HLX10-015-CRC301）入选，备受瞩目。【肿瘤资讯】特别邀请到该研究的第一作者，来自中山大学肿瘤防治中心的王峰教授，为我们从多个角度深入解读和剖析这项研究设计的优势和亮点、以及数据背后的重要临床意义。

王峰

中山大学肿瘤防治中心
院长助理、肿瘤内科主任、教授、研究员、主任医师
华南肿瘤学国家重点实验室 PI，博士生导师
入选教育部青年长江学者
担任中国抗癌协会青年理事会副理事长
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会青年委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事会秘书
广东省抗癌协会靶向治疗专业委员会青年委员会主任委员
获得中国抗癌协会青年科学家、人民好医生、国之名医等称号
近年来针对消化道肿瘤治疗疗效欠佳和疗效预测模型欠缺等难题，组建了一支涵盖临床诊治、生物信息学和分子机制研究三个方向的消化肿瘤研究团队，并致力于消化道肿瘤的临床诊治和转化研究，从分子标志物、免疫联合治疗新方案、新靶点开发和机制研究等入手，在消化道肿瘤的治疗优化和免疫调控机制方面取得了突出成绩
以最后及共同通讯作者在 Nature Medicine（2篇），Cancer Cell（2 篇），Journal of Clinical Oncology，The Lancet Gastroenterology and Hepatology 等杂志发表论文 55 篇，被 Nature Genetics、Nature Biotechnology、 Cancer Cell等期刊专文点评或正面引用，高被引文章 5 篇，多次受邀在国际和国内学术会议上做专题报告
相关成果被美国 NCCN、ASCO 、CSCO 指南等多部权威国际、国内指南采纳，作为指南专家组成员制订了 ESMO泛亚洲胃癌指南，作为指南专家组秘书制订了 CSCO 肠癌指南，获得国家发明专利授权 5 项，并实现成果转化，作为负责人承担国家自然科学基金国际合作等基金 3 项，获得国家科技进步奖二等奖 (第 2 完成人)，教育部科学技术进步奖一等奖（第 4 完成人）等省部级奖项4项，研究入选中国医学科学院授予的中国 2022 年度重要医学进展（第 1 完成人）

MSS型mCRC患者免疫治疗的疗效亟待明确，ASTRUM-015研究应运而生

王峰教授：结直肠癌（CRC）是全球最常见的恶性肿瘤之一，我国每年新发CRC病例已达60万左右，严重威胁着人民的生命与健康。CRC的发病率与经济发展水平存在一定相关性，在一些大城市，尤其是经济发展水平高的地区，如广州，CRC的发病率最高。由于健康意识不足和经济因素限制等原因，很多CRC患者未进行过定期体检，导致确诊时已处于中晚期。既往对于中晚期CRC患者，主要采用化疗联合靶向治疗。在晚期CRC中，微卫星高度不稳定（MSI-H）型CRC占比3%~5%。许多研究团队，包括我们在内，进行了大量工作，观察到采用PD-1单抗免疫治疗在这类患者中取得了显著疗效。然而微卫星稳定型（MSS）CRC占所有晚期CRC患者的95%以上，但目前缺乏高质量的研究数据来证实免疫治疗能够改善这部分患者的预后。

基于这一背景，我们进行了一项多中心、随机双盲、II/III期临床研究，在II期研究阶段纳入了来自我国23个中心的114例复发/转移性CRC患者，旨在评估标准治疗基础上联合免疫治疗在这类患者中的疗效和安全性。在患者入组前，我们首先评估了其体力状况和其他身体机能指标。符合入组条件的患者被随机分组，一组接受标准治疗，即贝伐珠单抗联合XELOX方案，另一组在贝伐珠单抗+XELOX基础上再联合PD-1单抗斯鲁利单抗进行一线治疗（图1）。本研究的主要终点是IRRC根据RECIST 1.1标准评估的无进展生存期（PFS）。此外，我们还前瞻性地对一些生物标志物进行了探索性分析，以寻找疗效预测标志物，帮助筛选出可从免疫联合方案中获益的患者，并深入了解哪些mCRC患者可能会对治疗产生耐药。

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图1 ASTRUM-015研究设计

ASTRUM-015研究达到主要终点，双盲设计增强研究结果的客观性

王峰教授：除了我们这项研究，还有CheckMate 9X8研究和AtezoTRIBE研究也采用了标准治疗基础上联合免疫一线治疗mCRC患者。值得注意的是，CheckMate 9X8和AtezoTRIBE两项研究均采用了开放标签设计，这意味着实际上研究者和患者知道患者的分组情况。与之不同，我们这项II期研究采用了双盲设计，即研究者和患者均不知道患者的分组情况，这有助于减少主观人为因素对研究结果的偏倚和影响，更客观地评估治疗方案的疗效和不良反应。

是否进行维持治疗也是CRC治疗中值得探索的问题。在CheckMate 9X8研究中，患者接受纳武利尤单抗联合贝伐珠单抗和化疗一线治疗，直至疾病进展。然而，该研究发现两组患者的PFS没有显著差异，未达到PFS主要终点。而在AtezoTRIBE研究中，两组患者接受8个周期的化疗后分别接受5-FU+贝伐珠单抗联合/不联合阿替利珠单抗维持治疗，该研究达到PFS主要终点。在我们这项研究中，试验组患者在一线治疗后接受了斯鲁利单抗+贝伐珠单抗+卡培他滨维持治疗。同样地，我们这项研究也达到了PFS主要终点。我们知道，在mCRC一线治疗后使用卡培他滨±贝伐珠单抗进行维持治疗是标准方案，此前我们团队进行的多中心III期研究结果也表明，一线治疗后使用卡培他滨维持治疗可以显著延长患者的PFS。基于这些结果，可见mCRC一线治疗后进行维持治疗是可行的选择。

在现有标准方案上联合斯鲁利单抗明显改善全人群和MSS型mCRC患者的PFS，mPFS达17.2个月

王峰教授：我们这项研究在患者筛选阶段未将微卫星状态作为纳入或排除标准。最终，共有114例患者入组，其中超过80%（94例）的患者的微卫星状态可评估，绝大多数（90例）患者属于MSS型。通常认为，MSS型mCRC患者对免疫治疗不敏感。我们这项研究分析了全人群和MSS型mCRC患者。结果显示，在斯鲁利单抗+贝伐珠单抗+XELOX组相较于贝伐珠单抗+XELOX对照组，显著改善了mCRC一线治疗患者的PFS。在全人群中，两组的mPFS分别为17.2个月和10.7个月，疾病进展风险降低了40%（HR 0.60）（图2）。在MSS型mCRC患者中，两组的mPFS分别为17.2个月和10.1个月，疾病进展风险降低了42%（HR 0.58）。该研究证实了在靶向治疗+化疗基础上联合斯鲁利单抗可以获得更强的抗肿瘤活性，本研究达到了主要终点，取得了阳性结果。
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图2 ASTRUM-015研究两组的PFS和OS生存曲线

在II期AtezoTRIBE研究中，相较于对照组，试验组全人群mPFS得到改善，但该PFS获益可能主要源于MSI-H/dMMR人群（ITT人群的HR 0.71，pMMR人群的HR 0.79）。相比之下，无论是在全人群还是在pMMR mCRC人群中，我们这项研究的PFS HR均优于AtezoTRIBE研究报道的PFS HR数值（ITT人群的HR 0.60 vs 0.71；pMMR人群的HR 0.58 vs 0.79）。这可能与不同免疫治疗药物的选择有关，因为AtezoTRIBE研究中使用的是PD-L1抑制剂，而我们这项研究中使用的是不同于PD-L1抑制剂的PD-1抑制剂斯鲁利单抗。当然，这种差异也可能受到其他因素的影响，还需要进一步深入分析。

Lenz教授牵头开展的CheckMate 9X8研究未达到主要终点。结果显示，无论在全人群还是在pMMR/MSS mCRC人群中，试验组和对照组的PFS均相当，没有显著差异。然而，随着随访时间的延长，在12个月后，观察到两组的PFS生存曲线分离，表明部分患者明显获益。这提示免疫治疗可能并不适用于所有CRC患者，因此需要进一步加强疗效预测生物标志物探索，以明确免疫治疗的获益人群，实现个体化精准用药，更好地节约医疗资源，同时使患者避免相关副作用和潜在风险。

期待未来多中心III期临床研究结果助力mCRC一线精准免疫治疗

王峰教授：我们这项研究和AtezoTRIBE研究都达到了PFS主要终点，但免疫治疗是否能够显著改善mCRC患者的总生存（OS）仍需要进一步随访观察。值得关注的是，我们这项研究还进行了生物标志物探索，希望通过分析筛选出那些能够从斯鲁利单抗+贝伐珠单抗+XELOX方案中获益的患者。

目前，将免疫治疗作为临床常规方案，或者让每一位mCRC患者都接受免疫治疗的证据尚不充足，因为CheckMate 9X8研究的结果是阴性的。因此，我们计划在本研究的基础上进行一项更大规模的III期临床研究，以验证斯鲁利单抗+贝伐珠单抗+XELOX方案相较于传统的贝伐珠单抗+XELOX方案一线治疗mCRC是否能够取得更好的疗效和生存获益。这项III期研究将在国内多个中心展开，并计划近期召开研究者讨论会，以推动该研究的顺利进行和完成。相信这项III期临床研究将为我们提供更确切的结论，明确哪些患者可以从斯鲁利单抗+贝伐珠单抗+XELOX靶免化联合方案中获益，这对于推动精准免疫治疗具有非常重要的意义。

责任编辑：肿瘤资讯-Marie
排版编辑：肿瘤资讯-CYY

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