新辅助治疗是局部晚期或无法手术的乳腺癌（BC）患者的标准治疗方法[1]，其主要目的包括去除远处微转移病灶、肿瘤降期、提高手术保乳率、评估治疗反应、使无反应患者免受全疗程治疗的潜在额外毒性，以及最终根据治疗反应和分子生物标志物评估调整治疗方案[2]。新辅助化疗（NACT）是一种成熟的治疗模式，在HER2阳性和三阴性乳腺癌（TNBC）患者中实现了相当高的病理完全反应率（pCR），也一直是激素受体阳性/HER2阴性（ER+/HER2-）乳腺癌的治疗手段之一。虽然与TNBC相比，早期ER+/HER2-乳腺癌的预后相对较好，但由于HR+患者通常对化疗敏感，因此NACT的pCR率很低，需要继续努力提高治愈性系统疗法的疗效。如今免疫治疗已成为TNBC新辅助治疗的标准治疗方案之一，而对ER+/HER2-早期乳腺癌新辅助治疗时，是否可加用免疫检查点抑制剂（ICI）以提高其pCR率，并减少高危患者的复发风险和延长生存期，目前还不清楚。因此，将化疗与ICI相结合是一种潜在的联合策略。在2023年欧洲肿瘤内科学会大会（ESMO）和圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）上，报告了两项对组织学3级、II/III期、ER+/HER2-乳腺癌进行NACT联合或不联合免疫检查点治疗的大型随机Ⅲ期试验的结果，显示在NACT中加入ICI可显著提高高危早期HR+/HER2-乳腺癌患者的病理完全反应pCR率，并减少残留肿瘤负荷（RCB）。
KEYNOTE-756
KEYNOTE-756试验将患者随机分为新辅助帕博利珠单抗或安慰剂加化疗，然后进行辅助帕博利珠单抗或安慰剂加内分泌治疗。该试验共招募了1278名ER+/HER2-、组织学3级、T1c-T2/cN1-2或T3-4/cN0-2的乳腺癌患者，主要终点是pCR（ypT0/Tis，ypN0）和无事件生存期（EFS）(图1)[3]。
图1. KEYNOTE-756研究设计
ESMO 2023大会报道的结果显示，中位随访时间为33.2个月，帕博利珠单抗联合化疗组与安慰剂联合化疗组相比，pCR率显著提高（24.3% vs 15.6%, Δ8.5%，95%CI 4.2–12.8，p=0.00005）(图2A)。2023年SABCS上口头报告了不同PD-L1状态亚组分析，PD-L1综合阳性评分（CPS）≥10患者的pCR率超过40%（42.3% vs. 29.0%），CPS≥20的患者超过50%（53.6% vs 36.4%）。总体而言，对于PD-L1阳性（CPS≥1）患者，联合帕博利珠单抗的获益更大，pCR率分别为29.7%和19.6%。在PD-L1阴性（CPS<1）患者中，两种治疗方案的pCR率都很低，分别为7.2%和2.6%（图2B）。另一主要研究终点EFS尚不成熟，尚未报告。
图2.与安慰剂加化疗相比，化疗联合帕博利珠单抗提高HR+/HER2-乳腺癌pCR
CheckMate-7FL
CheckMate-7FL试验的设计与KEYNOTE-756非常相似，旨在评估纳武利尤单抗联合NACT和辅助内分泌疗法在高危ER+/HER2-高危乳腺癌患者的疗效和安全性。该研究共纳入了510例ER+/HER2-、组织学2级（ER比例为1%-10%）或3级、T1c-T2/cN0-cN2或T3-T4/cN0-cN2的患者。随机分配到纳武利尤单抗或安慰剂联合NACT，然后接受辅助内分泌治疗，同时使用或不使用纳武利尤单抗（图3）[4]。
图3. CheckMate-7FL研究设计
该研究也达到了其单一主要终点pCR（ypT0/Tis，ypN0），结果显示纳武利尤单抗治疗组的pCR率有所提高（24.5% vs 13.8%, Δ10.5，95%CI 4.0–16.9，OR 2.05, p=0.0021）(图4A)。在PD-L1阳性亚组中观察接受纳武利尤单抗治疗的pCR率明显高于安慰剂组44.3% vs 20.2%。在PD-L1阴性亚组中，pCR率分别为14.2%和10.7%。在2023SABCS上报道的探索性分析结果显示，PD-L1表达水平与纳武利尤单抗疗效正相关，PD-L1 CPS较高患者获益更多(图4B)。
图4. 与安慰剂加化疗相比，化疗联合纳武利尤单抗提高HR+/HER2-乳腺癌pCR
讨论
这些结果证实了I-SPY2研究的结论，I-SPY2研究显示，在ER+/HER2-、MammaPrint高危乳腺癌患者的新辅助化疗中加入帕博利珠单抗或度伐利尤单抗，可提高pCR率[5,6]。然而，最重要也是最需要回答的问题是，pCR率的提高能否转化为无复发生存率（RFS）的获益。对生存率影响的大小最终可能取决于患者的选择策略。CheckMate-7FL和KEYNOTE-756都将组织学分级作为选择标准之一；虽然这是一种简单实用的方法来识别潜在的高危患者，但它可能并不是识别需要化疗以提高生存率的患者的最佳方法。只有40%至50%的组织学3级肿瘤的复发风险评分大于25，而PD-L1的表达与高复风险发评分弱相关[7]。在这些试验中，如果无意中纳入了基因组风险较低、对内分泌非常敏感的组织学3级患者，可能会削弱pCR对生存率的影响。在I-SPY2试验中，只有MammaPrint风险最高（MP-high 2）的ER+/HER2-患者才能从ICI中获益。他们的特点是高免疫浸润性、高增殖性和较低的内分泌治疗敏感性。虽然MP-high 2乳腺癌几乎都是组织学3级，但不到三分之一的组织学3级的ER+/HER2-乳腺癌属于MP-high 2[6]。在NACT联合免疫疗法成为高危ER+/HER2-乳腺癌患者的标准治疗方法之前，需继续等待KEYNOTE-756试验的长期生存结果。
表1.正在进行的早期HR+乳腺癌的免疫联合治疗探索
同时，术后辅助治疗阶段使用帕博利珠单抗的作用也需要进一步明确。必须注意到，术后使用帕博利珠单抗会受到限制，因为在与阿贝西利联用时观察到间质性肺病/肺炎和严重转氨酶升高的风险增加，而阿贝西利已成为治疗高危HR+/HER2-乳腺癌的标准辅助疗法[8]。最近的一项研究表明，具有高增殖性和低ER表达的MP-High 2乳腺癌对内分泌联合CDK4/6i治疗的敏感性也较低[9]。提示不同的高危ER+/HER2-亚组可能从CDK4/6i和免疫疗法的辅助治疗中获益也不同。目前，新辅助免疫疗法只能通过正在进行的临床试验来实现，多项免疫联合治疗在早期HR+乳腺癌中的探索正在持续进行（表1）。期待带来更多的数据证明免疫疗法对早期HR+患者能否带来获益。
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