人表皮生长因子受体2（HER-2）在尿路上皮癌的发生发展中起重要作用，HER-2过表达与尿路上皮癌预后差有关[1]。对于HER-2过表达晚期尿路上皮癌，研究表明化疗联合抗HER-2靶向药物曲妥珠单抗或拉帕替尼并没有带来显著的疗效，但是抗HER-2抗体-偶联（ADC）类药物可带来明显的临床获益[1]。维迪西妥单抗是全球首个获批用于治疗尿路上皮癌的抗HER2 ADC药物，其不仅在HER-2过表达（IHC 2+和3+）患者中显示出突出疗效，对于HER-2低表达（IHC 1+和0）患者也具有治疗潜力[2,3]。东阳市人民医院金亿里主任分享1例HER-2（1+）肌层浸润性膀胱癌（MIBC）新辅助治疗病例，患者经ADC药物联合PD-1单抗新辅助治疗4个周期达到临床部分缓解（cPR），行膀胱癌根治术，术后病理示由术前cT4N2M0降期为pT3N0M0。目前患者持续随访中。【肿瘤资讯】将病例诊疗过程整理如下，并特邀东阳市人民医院周长春主任对病例进行点评，以飨读者。
病例介绍
东阳市人民医院泌尿外科主任
金华市医坛新秀
金华市医学会男科分会 副主任委员
金华市抗癌协会 泌尿男生殖系肿瘤专业委员会 副主任委员
浙江省抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会 委员
浙江省康复医学会泌尿男科专委会 委员
浙江省医师协会泌尿生殖系肿瘤专委会腔镜微创学组 委员
浙江省数理医学学会泌尿外科机器人腹腔镜专业委员会 委员
基本情况
患者，男性，68岁。
主诉：因“尿频尿急尿痛伴肉眼血尿2月”于2023年6月入院。
既往诊疗经过
2018年患者因“发现肉眼血尿1周”入院，查CTU示：“膀胱内占位性病变，考虑膀胱癌，右输尿管膀胱入口处显示不清”（图1）。进一步行“膀胱镜检查+活检术”，活检病理：“膀胱肿物”乳头状尿路上皮癌，低级别。当时患方决定行新辅助化疗后膀胱根治切除术，行GC方案术前新辅助化疗1个疗程，后出现严重骨髓抑制，经住院治疗20余天恢复出院。之后一直未治疗及复诊。
图1 2018年CTU
本次诊疗经过
2023.6 CTU检查提示：膀胱癌侵犯右侧输尿管、右侧输尿管扩张，较前病灶明显增大。前列腺增大伴钙化。右侧髂骨高密度结节（图2）。
图2 2023年6月CTU
2023.6.12 PET-CT检查示：膀胱右后壁肿块影并FDG代谢增高，提示肿瘤存在活性；右侧输尿管膀胱开口受累，右侧输尿管轻度扩张；双侧髂血管旁（左、右各一枚）淋巴结增大，FDG代谢增高，考虑转移可能，建议随访复查；腹膜后多发小淋巴结，FDG代谢轻度增高，考虑反应性增生，建议随访（图3）。
图3 2023年6月PET-CT
2023.6 膀胱镜示：可见膀胱右侧壁巨大肿块，分叶、表面糜烂伴钙化，双侧输尿管开口显示不清（图4）。活检病理示：“膀胱肿物活检”尿路上皮癌，低级别为主，部分高级别伴鳞状分化，小区可见间质浸润；免疫组化染色结果：HER2(1+)、P53(+)、Ki-67(+,约30%)（图5）。
图4 2023年6月膀胱镜
图5 膀胱镜活检
临床诊断：膀胱尿路上皮癌，cT4N2M0。
考虑肿瘤巨大、侵犯右侧输尿管、淋巴有转移，计划新辅助治疗后行膀胱根治手术。由于患者既往化疗无法耐受，拒绝再次新辅助化疗，加之患者活检病理HER2(1+)，病情告知后，患者选择行ADC+PD-1单抗每2周一次免疫靶向治疗，根据情况后续行膀胱根治手术。
2023.6.20、7.4 共行2次ADC +PD-1单抗治疗。
2023.7.19 新辅助治疗2周期后复查CT示：膀胱癌侵犯右侧输尿管、右侧输尿管扩张复查，较前（2023.6.9）肿瘤缩小，肿瘤边缘钙化。前列腺增大伴钙化。右侧髂骨高密度结节，较前相仿（图6）。
图6 新辅助治疗2周期后CT
2023.8 在ADC+PD-1单抗新辅助治疗 4个周期共2个月后，患者感尿频、尿急感明显好转，尿痛症状消失。且治疗耐受性好，未出现严重不良反应及明显不适反应。初步疗效评价：cPR。
2023.8.24 行腹腔镜下根治性膀胱切除+Brick回肠膀胱术。术后病理示：（膀胱）浸润性尿路上皮癌（高级别）伴部分区鳞状分化（瘤体大小4.0×3.5×3.5cm），浸润至外膜，未见明确脉管瘤栓及神经累犯；前列腺腺泡腺癌（Gleason评分3+3=6分，WHO/ISUP分级分组1组），未累犯被膜；双侧输精管切缘，双侧输尿管切缘及前列腺尖部切缘均阴性；淋巴结11枚均阴性（“左盆腔”5枚，“右盆腔”6枚)。免疫组化：（第1次）23-27360-K：GATA3(-)、CK20(-)、p63(+)、P53(-)、HER2(0)、Ki-67(+,约80%)。（第2次）23-27360-K：CK(AE1/AE3)(+)、Vimentin(+)、SMA(-)、Desmin(-)、MyoD1(-)、S-100(-)、CD34(-)（图7）。
图7 术后病理
术后分期：pT3N0M0。
病例点评
东阳市人民医院泌尿外科大部制主任
金华市泌尿外科副主任委员
浙江省性医学委员会委员
浙江省泌尿男科康复专业委员会委员
浙江省医师协会泌尿生殖系肿瘤专业委员会委员
浙江省数理医学会泌尿肿瘤专业委员会委员
浙江省医师协会泌尿外科医师分会第一届委员会委员
中国医促会泌尿生殖分会委员
曾赴浙一医院、北京大学第三医院，新加坡邱德拔医院、台湾中国医药大学、台中荣民总医院等进修学习。开展多项高新技术，获医院高新技术特等奖4项，一等奖5项，发表论文4篇。主导泌尿系肿瘤如前列腺癌、肾癌、膀胱癌的腔镜微创手术；前列腺增生激光剜除手术；泌尿道结石肾镜、软镜碎石取石等微创技术。
该患者是一例HER-2（1+）MIBC患者，对GC方案新辅助化疗不耐受。考虑到患者HER-2低表达，采用维迪西妥单抗联合PD-1单抗新辅助治疗4个周期达到cPR，实施膀胱癌根治术+Brick回肠膀胱术，术后病理提示由cT4N2M0降期为pT3N0M0。新辅助治疗期间未发生明显不良反应。
对于cT2-T4aN0-xM0期MIBC患者，以顺铂为基础的新辅助化疗联合根治性膀胱切除术是标准治疗方案[4]，但是超过50%的患者对顺铂不耐受[5]。随着精准医学的发展，HER-2成为尿路上皮癌的重要治疗靶点。维迪西妥单抗是我国自主研发的抗HER2 ADC药物，其单药治疗晚期转移性尿路上皮癌的全国多中心临床研究C005&C009研究数据的合并分析结果显示，对于HER-2过表达（IHC 2+和3+）患者，维迪西妥单抗治疗的客观缓解率（ORR）高达50.5%，中位无进展生存期（PFS）可达到5.9个月，中位总生存期（OS）可达到14.2个月[2]。RC48-C011研究[3]评估了维迪西妥单抗在常规化疗失败后HER2低表达或阴性（IHC 1+或0）晚期尿路上皮癌患者中活性和安全性，研究入组了19例患者，其中6例为HER2（IHC 0），13例为HER2（IHC 1+）。中位年龄为64岁（范围：36-77），68%的患者有内脏转移，79%接受了2线及以上的治疗。结果显示，所有患者ORR为26.3%，疾病控制率（DCR）为94.7%，中位PFS为5.5个月 ，中位OS为16.4个月。亚组分析显示13例HER2（IHC 1+）的患者ORR为38%，而HER2（IHC 0）的患者最佳疗效仅为稳定。安全性方面与既往报道的数据基本类似。以上研究结果表明，维迪西妥单抗不仅能够给HER2过表达的尿路上皮癌患者带来明显获益，同时对于HER-2低表达患者也具有潜在的临床获益。
正是基于RC48-C011研究结果，在维迪西妥单抗联合PD-1单抗治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌的RC48-C014研究[6]中，除了入组HER2过表达患者之外，还入组了HER2低表达患者。研究结果表明，维迪西妥单抗联合PD-1单抗治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌的总体ORR达到73.2%，其中潜在的临床获益一线治疗的ORR达到76.0%。根据HER2表达状态分层分析发现，HER-2 IHC 3+/2+人群的ORR高达83.3%，而IHC 1+和IHC 0人群的ORR分别为64.3%和33.3%，且联合方案安全性良好，提示维迪西妥单抗联合PD-1单抗在不同HER2表达状态的尿路上皮癌新辅助治疗中具有良好潜力。
目前评价维迪西妥单抗联合PD-1单抗在MIBC围手术期治疗中的疗效和安全性的RC48-C017研究[7]正在进行中，研究计划入组40例既往未接受过系统治疗的cT2-T4aN0-1M0期MIBC患者，研究者确认的HER-2表达为IHC 3+/2+、1+。在新辅助治疗阶段，使用维迪西妥单抗联合PD-1单抗治疗6周期（Q2W），随后进行膀胱癌根治性手术。完成了膀胱根治性术后，继续进行辅助治疗，直至疾病进展，或者出现患者无法耐受的不良反应为止。期待研究结果尽快公布，为MIBC患者围手术期治疗决策提供依据。
[1] 中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会, 中国临床肿瘤学会尿路上皮癌专家委员会. 中国尿路上皮癌人表皮生长因子受体2检测临床病理专家共识[J]. 中华肿瘤杂志, 2021, 43(10):1001-1006.
[2] Sheng X, Wang L, He Z, et al. Efficacy and Safety of Disitamab Vedotin in Patients With Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Locally Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma: A Combined Analysis of Two Phase II Clinical Trials. J Clin Oncol. 2023 Nov 21:JCO2202912. doi: 10.1200/JCO.22.02912.
[3] Huayan Xu, et al. 2022 ASCO, Abstract 4519.
[4] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）尿路上皮癌诊疗指南[M]. 北京：人民卫生出版社，2023.
[5] De Santis M, Bellmunt J, Mead G, et al. Randomized phase II/III trial assessing gemcitabine/carboplatin and methotrexate/carboplatin/vinblastine in patients with advanced urothelial cancer who are unfit for cisplatin-based chemotherapy: EORTC study 30986. J Clin Oncol. 2012 ;30(2):191-9.
[6] Sheng XN, et al. 2023 ASCO, Abstract 4566.
[7] ClinicalTrials.gov Identifier: NCT05297552.
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