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全面解读替雷利珠单抗肝癌治疗探索之路，开启中国肝癌全线治疗新格局

2024年02月23日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

替雷利珠单抗是我国自主研发的PD-1单抗，具有独特的抗体结构，阻断更强、活性更高、疗效更久。替雷利珠单抗凭借RATIONALE-208研究^[1]获批用于至少经过一种全身治疗的肝细胞癌(HCC)的患者。目前凭借RATIONALE-301研究^[2] 获中国国家药品监督管理局(NMPA)批准，单药用于不可切除或转移性HCC患者的一线治疗。值此之际，我们邀请“百泽安之父”李康博士从结构优化的角度，阐述百泽安临床优势及HCC一线适应症获批对于肝癌诊疗的意义。

李康博士

百济神州生物药执行顾问

毕业于Emory大学, 生物化学和分子生物学博士；武汉大学细胞生物学硕士。
多年从事生物医学和肿瘤抗体药物研究, 曾就职于 Tanox，辉瑞 (La Joya Lab, Pfizer) 和中美冠科生物科技公司（CrownBio）冠科-辉瑞亚洲癌药研究中心。在单克隆抗体研究和抗癌药物研发等领域拥有长期经验，并取得丰富成果。2011年加入百济神州、创建生物药部门。是百济神州首款生物药--替雷利珠单抗的主要发明人。

替雷利珠单抗成为目前唯一单药获批HCC一线治疗适应症的PD-1抗体，为免疫药物联合仑伐替尼、索拉非尼、多纳非尼等临床常用一线靶向药物奠定基础，进一步满足联合治疗多样化临床需求；同时BGB-A317-211研究[3]联合治疗的亮眼数据，为替雷利珠单抗联合靶向药物一线治疗晚期HCC提供了临床证据。替雷利珠单抗正高效布局HCC全程管理，将开启HCC免疫治疗新格局！

结构优势、生而不同
替雷利珠单抗脱颖而出彰显不凡实力

替雷利珠单抗是具有独特结构的PD-1抑制剂，其结构优势主要表现在以下几个方面^[4-8]。第一，Fab段优化使其与PD-1结合更持久、亲和力更强；第二，Fc段成功改造，去除了与FcγR的结合能力，进而消除了抗体依赖的细胞介导的吞噬作用(ADCP)，避免T细胞数量减少而影响抗肿瘤疗效。改造后，替雷利珠单抗具有更长的起效时间、更低的毒性反应以及更强的抗肿瘤活性。尤其在肝脏等富含巨噬细胞脏器中，T细胞激活更为显著从而具备更佳抗瘤效应。

自主原研、重磅上市
替雷利珠单抗向HCC治疗提出更优解

RATIONALE-208是替雷利珠单抗治疗二线及后线不可切除HCC的全球、多中心、II期注册临床研究研究。基于RATIONALE-208研究数据，替雷利珠单抗获国家药品监督管理局批准用于治疗晚期HCC经治患者，随后正式纳入国家医保目录。相较于其他同类研究，入组RATIONALE-208研究的患者基线情况更差，但该研究数据仍优势显著，不良反应发生率处于同类研究较低区间且无死亡事件发生。

一线获批、联合优选
替雷利珠单抗开启HCC联合治疗新格局

RATIONALE-301研究于2023年10月由JAMA ONCOLOLY杂志^[9]发表，该研究结果再度力证替雷利珠单抗在HCC治疗中的疗效和安全性，同时也为一线适应证获批提供了可靠支撑。

研究结果显示：

长期生存（mOS）：替雷利珠单抗vs索拉非尼15.9月vs 14.1月——为患者带来生存获益

强效缩瘤（ORR）：替雷利珠单抗vs索拉非尼14.3% vs 5.4%；其中CR为索拉非尼组近10倍——替雷利珠单抗缩瘤显著，有效降低肿瘤负荷

最长缓解（mDOR）：替雷利珠单抗vs索拉非尼36.1个月vs.11个月——替雷利珠单抗一旦起效，50%患者持续缓解时间超3年，有效延迟肝癌患者疾病进展风险发生

卓越安全（≥3级TRAEs）：替雷利珠单抗组≥3级TRAEs仅22.2%，相比对照组索拉非尼下降58%——替雷利珠单抗在发挥显著疗效的同时，也展现出了其良好的安全性特征

BGB-A317-211研究^[3]则积极探索了替雷利珠单抗联合仑伐替尼在晚期HCC患者治疗的获益。其结果显示：替雷利珠单抗联合仑伐替尼治疗不可切除HCC患者的ORR为38.7%，疾病控制率(DCR)可高达90.3%，中位无进展生存期(mPFS)为9.6个月，同时该联合方案兼具良好安全性，≥3级TRAEs 仅28.1%。治疗相关的严重不良事件发生率仅为9.4%。仑伐替尼是肝癌专家临床用药中最广泛的TKI类药物之一，该研究证明替雷利珠单抗+仑伐替尼组合在强效缩瘤、延长生存及安全性等方面具有独特优势，为替雷利珠单抗HCC联合治疗开启新格局。

全面布局、国际品质
替雷利珠单抗获国际多方认证

替雷利珠单抗在HCC领域布局多项研究，除了RATIONALE-301、RATIONALE-208研究及BGB-A317-211研究，还有多项研究正在积极开展，结果值得期待。

除此之外，替雷利珠单抗作为中国原研PD-1药物中1类新药的代表，已于欧盟获批晚期食管鳞癌经治适应症，成为首个“出海”欧洲的PD-1抗体。同时，美国食品药品监督管理局（FDA）已受理用于替雷利珠单抗一线晚期食管癌患者的上市许可申请^[10]。未来替雷利珠单抗有望在全球超过20个国家及地区相继获批，以中国原研、国际品质为全球肿瘤患者照亮生命的归途。

总结

替雷利珠单抗作为唯一经过Fc段结构改造的PD-1抗体，目前已获批12项适应症，其中11项已成功纳入国家医保药品目录。本次肝癌免疫单药一线适应症的成功获批，将开启肝癌免疫联合治疗新格局！随着替雷利珠单抗在肝细胞癌领域研究的不断深入，相信其将在肝癌全线治疗探索中发挥潜能，开创出更广阔的应用前景。国际品质、惠民价格，为中国肝癌患者带去更多高效低毒的治疗方案，持续改写HCC患者生存结局，助力实现健康中国2030的伟大目标！

参考文献

1. Ghassan A. 2021 WCGIC. Oral.
2. 2022ESMO. Presented by Masatoshi Kudo.LBA36.
3. Minshan Chen et al.2022 ESMO IO Abstract 165P
4. Yingcai Feng, et al. Poster 60. 2019 CSCO.
5. Arlauckas SP, et al.Sci Transl Med. 2017 May 10;9(389).
6. 2018 Genitourinary Cancers Symposium February 8‒10, 2018 San Francisco, CA, USA. Abstract 445.
7. Dahan R, et al. Cancer Cell. 2015 Sep 14;28(3):285-95.
8. Arlauckas SP,et al.Sci Transl Med. 2017 May 10;9(389).
9. Qin S, Kudo M, Meyer T, et al. Tislelizumab vs Sorafenib as First-Line Treatment for Unresectable Hepatocellular Carcinoma: A Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2023;e234003.
10. https://mp.weixin.qq.com/s/T65hqk-o2VZiSRIRNtjlCw

责任编辑：肿瘤资讯-Cynthia
排版编辑：肿瘤资讯-olivia