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直击核心，阻断Cross Talk｜肝癌一线系统治疗后，尽早升阶换用瑞戈非尼PFS已超11个月

04月01日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

系统治疗的蓬勃发展推动了肝癌患者总生存期的持续提升，面对越来越丰富的系统治疗选择，优化不同药物在治疗全程中的排兵布阵是能显著延长患者生存的有效策略之一。对于一线系统治疗后肿瘤新发、增大或AFP水平持续升高的晚期肝癌患者，预后往往不佳，肿瘤恶性程度增加，需在黄金时间窗内尽早换用疗效更强的药物，以降低肿瘤进展速率。瑞戈非尼多靶点作用，疗效强，可全面阻断Cross Talk，直击一线系统治疗耐药核心，实力打破前线耐药困局，尽早换用可为患者带来更多临床获益。

孙超

副主任医师

副主任医师医学博士河北医科大学第四医院肝胆外科
河北省肝癌专业委员会委员
中国医药教育协会腹部肿瘤专业委员会河北基地委员
2022石家庄医学会肝病分会委员
河北省抗癌协会大肠癌专业委员会第一届青年委员会委员
河北省抗癌协会老年肿瘤专业委员会委员
河北省神经内分泌肿瘤专家委员会委员
河北省腹部肿瘤专业委员会委员
外科快速康复专业委员会委员
中国医药教育协会会员
中华医学会河北省医学会外科学分会会员
发表SCI四篇，核心期刊六篇

患者2022年12月7日因发现肝脏肿物入院，完善临床相关检查确诊为肝细胞癌IIIa期（CNLC），慢性乙肝，肝炎后肝硬化，AFP＞1210ng/ml。

因患者肿瘤体积大，残余肝体积不足，且合并门静脉癌栓，未行手术治疗。2022年12月22日，给予患者TACE，以及仑伐替尼+卡瑞利珠单抗进行全身靶向联合免疫治疗。2023年2月8日复查示肿瘤体积及强化情况如前，变化不明显（图1），AFP仍为高水平（＞1000ng/ml），按RESIST 1.1及mRESIST标准，疗效评价为SD。

图1 患者基线及第一次复查结果对比

本例患者虽然影像学肿瘤体积变化不明显，但患者的AFP仍持续持续处于高水平，提示一线治疗效果欠理想，果断更换为二线方案，2023年2月8日，患者开始应用瑞戈非尼160mg+替雷利珠单抗200mg的联合方案进行治疗。2023年6月1日复查患者肿瘤体积较前缩小一半（图2）；6月中旬，患者再次接受TACE治疗，9月再次复查时，肿瘤体积显著缩小，基本无强化表现，且AFP已降低至正常水平（图3），按RESIST 1.1标准疗效评价为PR，而按mRESIST标准，则为CR。

图2 2023年6月1日复查结果

图3 2023年6、9月复查结果

综上，患者在一线仑伐替尼联合卡瑞利珠单抗治疗疗效欠佳后，果断换用瑞戈非尼联合替雷利珠单抗治疗，病情得到良好控制，获得完全缓解。截至目前，患者瑞戈非尼联合治疗PFS已超11个月，患者仍继续用药及规律随访中。

图4 患者诊疗流程图

一线系统治疗后疗效欠佳应尽早升阶治疗，瑞戈非尼强效出击为肝癌二线治疗患者带来显著生存获益

在肿瘤治疗过程中，及时、精准的疗效评估是非常关键的环节之一，其有助于临床更好地把握换药时间窗，有效出击，为患者带来更佳的临床预后。AFP作为判断肝癌治疗疗效和复发的指标之一，通常经有效治疗后，其水平可下降或消失。既往研究显示，AFP早期升高与疾病进展显著相关，也是总生存和无进展生存较差的显著独立预测因素。此外，对于系统治疗后SD，但肿瘤仍缓慢增大（增大<20%）的肝癌患者，生存预后亟待改善，临床应把握换药黄金时间窗，尽早踩刹车，及时换用更强药物降低肿瘤进展速率，防止肿瘤进入急速进展阶段，进而改善患者预后。

对于一线系统治疗后疗效欠佳的肝癌患者，往往提示肿瘤耐药。机制研究表明，不同EGFR和FGFR、VEGFR等通路之间产生的Cross Talk是导致一线仑伐替尼、索拉非尼耐药的重要原因，而VEGF通路代偿性上调以及抗血管生成旁路的激活则与贝伐珠单抗耐药的产生密切相关。瑞戈非尼靶点多，疗效强，其可同时抑制EGFR、FGFR、VEGFR等靶点（图5），且其抑制下游通路主要激酶RAF-1的IC50值更低，能全面阻断信号通路之间的Cross Talk，直击一线系统治疗耐药的核心机制，强效阻止肿瘤进展。

图5 不同抗血管生成靶向药的作用靶点

瑞戈非尼二线治疗的临床获益在真实世界具有丰富的循证医学证据支持。研究显示，仑伐替尼治疗进展后换用瑞戈非尼进行二线治疗，肝癌患者的中位OS达15.9个月，全程OS可长达29.7个月；索拉非尼序贯瑞戈非尼治疗的全程OS可长达39.4个月（图6）；而法国多中心队列研究表明，A+T治疗进展后，序贯瑞戈非尼治疗中位OS长达15.8个月，优于其他TKI。

图6 索拉非尼序贯瑞戈非尼治疗的真实世界研究OS数据

此外，值得指出的是，瑞戈非尼不仅单药治疗获益显著，当与免疫治疗和TACE联合时，还可协同增效，进一步增加患者获益。数据分析显示，瑞戈非尼联合局部治疗PFS长达1年；即使基线较差，中位OS仍达15.2个月；瑞戈非尼联合免疫治疗时，ORR＞40%，中位OS长达26个月；而瑞戈非尼+免疫+TACE三联治疗时，ORR＞50%，即使基线较差，中位OS仍接近20个月。

小结

精准评估，有效出击，对于一线仑伐替尼系统治疗后肿瘤新发、增大或AFP水平持续升高的患者，需要把握黄金换药时间窗，尽早换用更加强效的二线治疗方案以改善患者预后。瑞戈非尼靶点多，疗效强，可全面阻断信号通路之间的Cross Talk，直击一线系统治疗耐药的核心机制，打破前线耐药困局；同时联合免疫及TACE协同增效，强效阻止肿瘤进展，为肝癌患者带来更加显著的生存获益。

责任编辑：肿瘤资讯QTT
排版编辑：肿瘤资讯-HK