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【胜友如云，高朋满座】不思则罔，不学则殆，基础与临床并驾齐驱，共谋MM治疗无限未来！

2023年12月31日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

由中国医药教育协会主办的MM云端研究会学术交流活动在举首戴目中再度如约而至。本次论坛结合临床实践和基础研究，探讨了MM诊疗领域的现状及进展。来自全国各地的MM专家齐聚云端，进行了一场酣畅淋漓的学术交流，为MM的基础探索注入了新鲜血液，为新的治疗手段的涌现创造了可能。【肿瘤资讯】特此整理与您共享学术盛宴。

第一篇章——欲穷千里目, 更上一层楼：高危MM患者的治疗之路方兴未艾，值得关注

在MM的研究中，不良细胞遗传学和基因突变被确认为高危MM的主要决定因素。这些因素包括但不限于17p-、t(4;14)/(14;16)、1q21扩增等。特别是当1q21扩增的比例超过一定的临界值时，其对患者预后才具有明显的临床意义。这意味着对这些基因异常的准确检测和定量分析对于预测患者的疾病进展和治疗反应至关重要。

除了常见的染色体异常外，多个基因的复杂变异也构成了高危MM的风险因素。双打击和三打击的概念在患者危险分层中发挥着重要作用，这些概念提供了一种更全面、深入的评估预后的方式。在这种背景下，不同基因异常的联合存在往往提示了患者不良的预后情况，因此对于高危遗传学异常的准确鉴定成为临床工作中不可或缺的一环。

高危MM的研究逐渐深入，基因突变的全面检测和分析将为未来个体化治疗提供更为精准的方向。随着技术的不断发展，我们有望更全面、准确地了解患者基因组学的信息，为制定更有效的治疗方案提供更多有力的依据。这将推动高危MM的治疗进程，为患者争取更好的生存和生活质量。目前并无针对高危MM患者的标准/最佳一线方案。最近，FORTE研究更新了卡非佐米+来那度胺+地塞米松（KRd）方案联合或不联合自体干细胞移植治疗（ASCT）在高危新诊断MM（NDMM）患者中的疗效数据：KRd+ASCT和KRd治疗12周的1年持续MRD阴性率分别为50%和39%，属于非常高的水平；即使在双打击MM患者，KRd+ASCT治疗的4年PFS也高达55%。此外，GMMG-CONCEPT研究的中期分析报告显示，KRD联合伊沙妥昔单抗诱导治疗高危NDMM患者的总缓解率（ORR）高达100%，非常好的部分缓解率（VGPR）也超过了90%，为高危MM患者的治疗带来了曙光，其最终数据值得期待。对于不适合移植的老年NDMM患者，卡非佐米+环磷酰胺+地塞米松（KCd）诱导+卡非佐米（K）维持也能够潜在克服高危不良预后。因此，中国MM诊治指南推荐高危患者使用基于蛋白酶体抑制剂（PI）的维持方案。

随着治疗目标的提高，以及对患者异质性的更深刻的认识，对于一线治疗后部分缓解（PR）的高危患者，基于卡非佐米的联合方案是一个不错的选择，治疗能够达到80%的有效率，优于多数二线选择，联合移植甚至可作为首选。目前，MM中的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗仍在尝试中，进展速度不及淋巴瘤。来那度胺、双抗或者ADC药物的联合也已经开始在一线治疗中进行研究，包括抗CD38单抗的引入。未来将会在MM（尤其是高危）患者中探索更多的新疗法，包括不同免疫治疗的联合等。

第二篇章——纸上谈来终觉浅，绝知此事要躬行：基础研究的临床转化助力MM的高效诊疗

在过去的十余年中，随着多种新药的不断涌现，包括蛋白酶体抑制剂（PI）、免疫调节剂（IMiDs）、单抗类药物（mAb）等，多发性骨髓瘤（MM）的治疗取得了显著的进展。这些新药的应用使得患者能够实现深度缓解，生存率明显提高，生存时间得以显著延长。其中，两个关键的治疗策略进展为新药的应用和微小残留病（MRD）的检测。

新一代药物，尤其是蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂以及单抗类药物的引入，为MM患者提供了更为有效的治疗选择。这些药物的应用不仅使患者达到深度缓解，而且显著改善了患者的生存率。同时，MRD的检测成为治疗策略中的另一重要突破。追求达到MRD阴性成为未来治疗的目标，这不仅是对疾病深度缓解的要求，更是对治疗效果的精准评估。然而，要实现MM的治愈，克隆演变成为治疗中难以克服的障碍。因此，免疫微环境成为基础研究的关键焦点。克隆演变是一个逐步过程，监测残留肿瘤细胞的遗传学变化可能有助于预测克隆演变的发生类型，为早期干预提供有力支持。未来的治疗方向可能包括以蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂为基础的三药/四药联合治疗，序贯应用免疫治疗，如CAR-T细胞疗法或双特异性T细胞激活剂（TCE）疗法。这些创新治疗模式有望为MM患者提供更为个体化、精准的治疗方案，进一步提升患者的治疗效果和生存质量。MRD检测联合克隆演变检测/克隆结构分析（如CIN相关基因检测）或可指导患者的后续治疗。若MRD阴性，可继续原先治疗；若MRD阳性但基因组稳定，也可以继续原先治疗；若MRD阳性且发生克隆演变，则需要提前干预。但该理论仍需临床实际应用的进一步证实。

有最新研究表明，自体移植后的序贯治疗中，大剂量马法兰可能对基因突变产生较大影响。这一发现突显了治疗选择对于高危MM患者的重要性。针对年龄较大的患者，特别是不适合进行自体移植的≥65岁患者，研究指出CAR-T细胞治疗和双抗联合疗法可能成为替代自体移植的有效选择，尤其对于那些属于低危患者的群体而言。值得注意的是，双抗治疗的副作用相对较小，对于老年患者来说更为安全，因此在制定治疗方案时，应该更加全面地考虑患者的整体健康状况。从疗效角度来看，综合多项研究结果显示，双抗和CAR-T相较于大剂量马法兰在治疗高危MM患者方面表现出更为显著的优势。这不仅包括更好的治疗效果，还体现在副作用相对较小的优势，为患者提供了更安全、更有效的治疗选择。

然而，对于高危MM患者的定义仍然存在一定混乱。目前一些高危因素的临界值尚未得到统一，而完全依赖遗传学来进行判断也存在一些争议。鉴于此，建议在考虑高危MM时，可以采用广泛接受的国际分期系统（ISS分期），并结合两个高危遗传学异常进行评估。这样的综合分期不仅有助于降低考虑其他过多因素所带来的混淆，如乳酸脱氢酶（LDH）升高、髓外因素等，避免将高危比例估计得过高。这样的个体化评估将更好地指导治疗决策，确保患者获得最佳的治疗效果。

第三篇章——宝剑锋从磨砺出，梅花香自苦寒来：MM临床实践发展离不开基础探索

首先通过构建一种简单有效的振荡流体刺激细胞培养模型，在体外对骨细胞施加可控的流体剪切力，成功激活了骨细胞内骨合成代谢反应，改变了骨细胞内相关基因的表达，探索到骨细胞裂解液在体外调节成骨细胞和破骨细胞的功能与分化作用。再通过对差异基因和差异蛋白的注释分析发现，振荡流体机械负荷能够激活骨细胞中MAPK和典型Wnt/β-catenin信号通路。ERK/2和典型Wnt/β-catenin的沉默会使振荡流体负荷赋予骨细胞对成骨细胞和破骨细胞的调节作用被逆转。振荡流体激活的骨细胞裂解液能够逆转骨髓瘤微环境对成骨细胞和破骨细胞平衡的破坏作用，重建健康骨稳态。基于此，构建了一种具有一定机械强度的骨细胞裂解液基水凝胶支架材料，相比于可注射形的型软凝胶，水凝胶支架具有较为稳固的形态能够对组织起到一定的支撑作用。最后，通过小鼠的临界尺寸动物模型证明了激活的骨细胞裂解液基水凝胶支架材料能够诱导明显的骨重建，促进受损或丢失骨的内源性修复，而无需提供额外的治疗剂或外源性细胞。

本课题创新性地将骨细胞设计为一种能够特异性纠正破骨细胞和成骨细胞间代谢平衡以促进骨组织修复保护骨骼健康地生物材料。阐明了振荡流体刺激诱导骨细胞发挥骨稳态调节功能的关键信号通路。

对于明显的骨缺损，骨细胞裂解液基水凝胶材料可直接固定缺损处，维持数天后，可达到促进成骨的作用。但是对于骨髓瘤，骨破损更广泛、微环境也比较特殊，材料的使用存在一定局限性。在骨髓瘤骨病中，间充质干细胞（MSC）的成骨分化也是一个比较受关注的问题，骨损伤通常存在MSC的成骨分化异常，后续可考虑用人源MSC去验证骨细胞裂解液基水凝胶的作用。骨细胞裂解液基水凝胶或可结合3D打印成为值得期待的骨损伤修复方案。

知识从未停止更新，学习永不止步，让我们期待下一场学术盛宴！

责任编辑：肿瘤资讯-jenny
排版编辑：肿瘤资讯-tong