肺神经内分泌肿瘤包括典型类癌、非典型类癌、小细胞神经内分泌癌（Small cell neuroendocrine carcinoma，SCNEC）和大细胞神经内分泌癌（Large-cell neuroendocrine carcinoma of the lung，LCNEC）[1-2]。肺大细胞神经内分泌癌发病约占所有原发肺癌的 2-3%[3]，好发于有重度吸烟史、年老的男性。大细胞神经内分泌癌是最具侵略性肺癌的组织学亚型之一，恶性程度高、进展迅速，预后较差，5年总生存（Overall survival，OS）率约为15%～25%。40%～70%的LCNEC最初诊断为Ⅲ～Ⅳ期，而Ⅲ～Ⅳ期患者的5年的OS率几乎为零[4]。晚期LCNEC由于其罕见性，缺乏可靠循证医学证据的支持缺乏，治疗仍存在争议[5]。免疫治疗时代，尽管缺乏 LCNEC 使用免疫检查点抑制剂（Immune checkpoint Inhibitors, ICIs）的前瞻性数据，但诸多研究对 LCNEC 的 PD-L1 表达等做了探索，为窥见免疫治疗的疗效提供了窗口[6]。Kim et al 的研究显示，相当一部分的 LCNEC（多于 SCLC）在肿瘤浸润免疫细胞上表达 PD-L1，且 PD-L1 的表达在 TMB-H 样本中更常见[5]。LCNEC 较 SCLC 及低级别神经内分泌瘤有着更高的PD-L1 表达，因而值得进一步探索 ICIs 的疗效。个案报道及回顾性研究表明，免疫治疗可以改善LCNEC患者的PFS、ORR等[7-8]。本文通过分享一例大细胞神经内分泌癌患者诊疗过程，期待为临床实践提供参考。
病例提供
苏州市立医院东区 南京医科大学附属苏州医院
肿瘤内科硕士 副主任医师
苏州医学会肿瘤营养专委会委员
主持及参与课题多项
发表SCI论文数篇，核心期刊论文数篇
病史简介
基本情况：邹某，男，68岁
主诉：头痛伴行走不稳3天。
首诊日期：2022年4月
既往病史：否认“高血压病、糖尿病、冠心病”病史，否认吸烟史，否认肿瘤家族史。
查体：ECOG 1分，专科查体提示无特殊。
肿瘤标志物：
2022-04-02： Pro-GRP，578.00 pg/mL，余均在正常范围内。
2022-04-07 PET-CT： 左侧枕叶结节灶伴邻近脑组织水肿，考虑转移；左肺下叶结节灶，考虑肺癌；肺部多个微小结节。
2022-04-11 头胸腹盆平扫CT：左肺下叶占位，考虑恶性，伴左枕叶及左颞顶部转移。
骨扫描：L4椎体密度欠均，随诊。
2022-04-12行经皮左肺穿刺活检。
病理诊断（2022-04-14）：（左肺，活检）低分化癌伴显著坏死，考虑高级别神经内分泌癌/大细胞神经内分泌癌。
免疫组化（2022-04-14）：AE1/AE3（+），TTF1（+），NapsinA（-），CK7（+），CgA（+），Syn（+），CD56（-），CK5/6（小灶+），P40（-），Ki67（+，约60%）。
基因检测（2022-04-19）：
血液样本：KRAS p.G12C突变 0.79%，TP53 p.R249M突变，TMB 4.87个/突变。
组织样本：KRAS p.G12C突变 0.79%，TP53 p.R249M突变，TMB 9.75个/突变，RB1 p.S576*突变。
PD-L1表达：TPS 5%、CPS:10。
初步诊断：
大细胞神经内分泌癌（cT1cN0M1b, IV期）, 脑转移
治疗经过：
一线治疗：
2022-4-10予脑转移放疗（SBRT 40Gy/8f），同时地塞米松联合甘露醇治疗。患者头痛、行走不稳症状好转。患者神经内分泌癌明确，基因检测结果显示：患者TP53、RB1共突变，呈SCLC样类型改变，一线化疗采用EP方案治疗。
2022-04-25、05-20、06-13、07-02、07-23、09-14予EP方案化疗6周期，具体：VP-16 0.1g d1-3+顺铂40mg d1，30mg d2-3。第5周期化疗后出现IV°骨髓抑制，给予人粒细胞刺激因子处理后好转。
化疗3周期、5周期后，患者疗效评估均为PR。患者基因检测提示具有免疫治疗正相关基因KRAS、TP53突变，同时PD-L1表达阳性，为提高疗效，下一步予以免疫维持。
维持治疗：
2022-09-19至2023-08-14行斯鲁利单抗300mg Q3W免疫维持治疗14周期。
疗效评估：
影像学评估
根据RECIST 1.1标准，疗效评估：PR。
脑转移灶：
病例小结：
大细胞神经内分泌癌伴脑转移（有症状），根据《2022年神经内分泌肿瘤诊疗指南》，神经内分泌癌晚期一线治疗推荐EP方案；患者病理更倾向神经内分泌癌之大细胞神经内分泌癌，结合基因检测结果TP53、RB1共突变，呈SCLC样类型改变，治疗可参照小细胞肺癌，根据根据《2022年CSCO小细胞肺癌诊疗指南》推荐，对于有症状脑转移患者，可先全脑放疗，症状稳定后予以免疫+EC方案治疗。该患者治疗伊始，为快速缓解颅高压症状，给予甘露醇、地塞米松脱水治疗联合脑转移放疗（SBRT 5Gy/8f），患者颅高压症状好转后，一线治疗采用EP方案化疗，用药1周期即观察到肿瘤标志物显著下降，3周期后影像学提示，肿瘤原发灶缩小43%，疗效达到PR，继续治疗肿瘤持续缩小。治疗6周期后应用斯鲁利单抗单药维持治疗，肿瘤标志物始终稳定在正常范围，影像学评估稳定，一线治疗PFS至今已超19个月，患者长期获益。
该患者在化疗5周期后出现IV°骨髓抑制伴发热，对症处理后好转。斯鲁利单抗维持治疗期间（2023-08-31）出现G2级皮疹伴溃疡，暂停免疫治疗，给予甲泼尼龙1mg/kg qd d1-5 静滴+氯雷他定1#qd d1-14口服对症治疗，半月后患者皮疹、溃疡明显好转。
专家点评：
南京医科大学附属苏州医院 苏州市肿瘤诊疗中心
肿瘤内科 科主任
中国老年学和老年医学学会精准医疗分会副主任委员
中国医师协会临床精准医疗专业委员会癌症代谢与治疗专业委员会（学组）委员
江苏省医学会肿瘤学分会委员
江苏省医师协会化疗与生物治疗专委会委员
江苏省老年学学会肿瘤康复专业委员会常委
江苏省医师协会肿瘤多学科诊疗专业委员会第一届委员会委员
江苏省医师协会结直肠肿瘤专业委员会多学科诊疗（MDT）学组成员
江苏省免疫学学会理事
江苏省免疫学会转化医学专业委员会肿瘤诊疗多学科协作学组组员
苏州医学会肿瘤学分会副主任委员
苏州市中西医结合学会肿瘤专业委员会副主任委员
江苏省333高层次人才工程培养对象，江苏省卫生拔尖人才，首批苏州市姑苏卫生重点人才（肿瘤学）
肺神经内分泌肿瘤包括典型类癌、非典型类癌、SCNEC和LCNEC。SCNEC和LCNEC是最具侵略性肺癌的组织学亚型，预后较差，生存率最低。LCNEC的恶性程度高、进展迅速、早期可有远处广泛转移，预后差。既往数据表明，Ⅳ期LCNEC患者的中位生存期mOS为仅有4.0个月(3.5-4.6个月) [9]。
近年来，精准医学的发展改变了肿瘤的治疗方式，也为相对罕见肿瘤-LCNEC带来新的希望。LCNEC分子分型的研究对精准治疗的选择具有重要的指导意义，基因组和转录组分析揭示了LCNEC的不同亚型，为个性化的治疗带来希望。有研究者通过二代测序基因图谱将LCNEC分为两个主要亚群和一个次要亚群：56% 的亚群表现出NSCLC 样典型改变（STK11、KRAS、KEAP1、NFE2L2）；40% 为 SCLC 样，以 TP53 和 RB1 共突变或缺失和其他 SCLC 类型改变为特征，包括 MYCL 扩增、SOX2扩增、PTEN 突变或缺失和 FGFR1 扩增，这可能揭示了 LCNEC治疗的潜在靶点；4%表现为类癌样，缺乏TP53 和 RB1 改变，以 MEN1 突变和低突变负荷为特征[10]。
ICIs及分子靶向治疗改变了NSCLC和SCLC患者的治疗选择，但LCNEC仍以化疗为主，关于最佳化疗方案尚存争议。SCLC样化疗方案可能是更好地选择，但OS获益较差，在不同病例系列研究中约为8个月至16个月 [11] 。 一项回顾性研究显示，纳武利尤单抗或帕博利珠单抗治疗经治晚期 LCNEC 患者，60% 患者疗效为PR，10%患者疗效为 SD，PFS 为57 周，患者耐受性好[7]。有研究者报道了帕博利珠单抗治疗一例 PD-L1表达阴性的 LCNEC 患者，疗效显著，提示即使 PD-L1 表达阴性，免疫检查点抑制剂对转移性 LCNEC 患者仍可能为一种有效的治疗选择[8]。一项国家癌症数据库（NCBD）回顾性研分析显示，免疫治疗可能会提高LCNEC患者的生存率（12个月和18个月的生存率，免疫治疗组对比非免疫治疗组，其结果分别为34%vs29%和24.1%vs15%）[12]。近年来关于LCNEC患者二线应用PD-L1抑制剂获得长生存获益的病例不断被报道。
ASTRUM-005研究中，斯鲁利单抗联合化疗可显著延长广泛期小细胞肺癌患者OS，在免疫治疗组脑转移患者OS为13.9个月（95%CI 0.42-1.25，HR 0.73）[13]，患者死亡风险降低27%，斯鲁利单抗有望为LCNEC脑转移患者带来生存获益。
该患者诊断肺神经内分泌癌/大细胞神经内分泌癌，基因检测结果显示肿瘤发生SCLC样类型改变，且初诊时伴有症状脑转移，转移灶放疗后，患者症状改善。一线治疗采用EP方案6周期，维持治疗采用斯鲁利单抗14周期至出现G2皮肤不良反应停药，目前处于暂停免疫治疗阶段，持续缓解时间已达19个月，肺原发病灶与脑转移灶均无进展征象，患者仍在持续获益中，斯鲁利单抗在肺神经内分泌癌临床实践表现出的优秀疗效和安全性。
该病例提示，化疗联合免疫治疗可作为晚期LCNEC一种有价值的治疗选择，可改善LCNEC脑转移患者生存获益，为LCNEC脑转移患者提供更长生存的可能，或可开辟肿瘤治疗新途径！
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