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PROSPECT真实世界续集：新辅助放疗豁免率达50%后，荷兰直肠癌患者4年生存率提升6.8%

2023年12月27日

作者：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，PROSPECT试验作为LBA2重磅公布，证实部分局部进展期直肠癌患者豁免新辅助放疗的无病生存期（DFS）非劣效、总生存期（OS）等效于标准治疗，至此，学术界开始思考直肠癌患者豁免术前盆腔放疗的可能性。

2023年12月21日，荷兰的多中心、横断面研究¹对于2011年和2016年接受治疗的直肠癌患者进行了4年随访，并证实非局部进展期直肠癌放疗使用量绝对值减少50%将不会对全国的癌症相关患者结局造成负面影响，且4年OS率由79.6%提升至86.4%。

据悉，本文的通讯作者为荷兰阿姆斯特丹大学医学中心Miranda Kusters。

“奉为经典”的TME试验是否真的“经久不衰”？

20时机90年代，TME试验²表明，与单纯全直肠系膜切除术（TME）相比，局部可切除的直肠癌患者接受新辅助短程放疗（nSCRT）可降低局部复发（LR）。随后，术前磁共振成像（MRI）成为局部直肠癌患者的标准辅助检测手段。既往，在TME试验中，TME手术经过严格的质量控制，然而，其环周切缘（CRM）阳性率仍为19%。而后，由于术前MRI的使用和手术质量水平的提升，MRC CR07试验³报告了11%的CRM阳性率。此后，术后MRI的广泛应用、手术水平的普遍提升与CRM阳性率进一步降低具有相关性。

根据数据登记显示，2009年至2013年，荷兰直肠癌的新辅助（放）化疗（nCRT/nRT）使用率为80%，在欧洲国家中占比最高。研究者认为，上述现象与将荷兰TME试验作为新辅助放化疗（nCRT）标准，从而导致过度治疗以及额外的毒性作用有关。2014年，荷兰发布了更新的国家结直肠癌诊疗指南，该指南⁴提到，基于队列研究结果，MRI评估的cT1-3、肠外浸润≤5mm、距离直肠系膜筋膜＞1mm（即cMRF-）患者定义为低风险直肠癌，接受单纯TME手术而不接受放疗，其肿瘤学结局是良好的。

荷兰横断面研究探寻全新指南指导下的可切除直肠癌新辅助放疗使用及患者结局改变

本项比较性、横断面研究旨在分析2014年指南修订后，nCRT/nRT使用减少与荷兰全球范围内2011年和2016年两个非局部进展期直肠癌患者队列长期预后的相关性，关键在于探索其LR和总生存期（OS）数据。

本试验将荷兰Snapshot研究小组的两个大型协作项目纳入其中。第一项是基于人群的横断面队列研究，该研究入组了2011年1月1日至12月31日期间接受直肠癌手术切除的患者，数据收集时间为2015年5月至10月，随访时间为4年。第二项的试验设计类似，入组了2016年1月1日至12月31日期间接受直肠癌手术切除的患者，数据收集时间为2020年10月至2021年11月。本研究借助荷兰结直肠审计组（Dutch Colorectal Cancer Audit）进行患者筛查及强制性登记，收集所有原发性结直肠癌切除术患者的手术时和术后90天结局数据。本研究根据《加强流行病学中观察性研究报告质量的声明（STROBE）》⁵开展并报告。本研究的主要终点为4年LR和OS率，次要终点为4年远处复发（DR）、4年DFS、癌症相关死亡率、非癌症相关死亡率、盆腔脓毒症和永久性造口率。

图1.入组流程

nCRT/nRT减少50%，LR不变，5年OS提升近7%

结果显示，2011年，荷兰94个开展直肠癌手术的医学中心中有71个（75.5%）参与了本研究，2633例患者符合条件，最终有2102例（79.8%）接受登记。2016年，荷兰69个开展直肠癌手术的医学中心中有67个（97.1%）参与本研究，3178例患者符合条件，最终有3107例患者接受登记。2011年和2016年队列纳入分析的患者各为1199例和1576例，两个队列中位随访时间分别为42个月和50个月。与2011年队列相比，2016年队列中cN1期患者占比更少，2011年队列和2016年队列分别为386例（40%）和531例（36%）；nCRT/nRT的使用率由87%（2011年）降低至37%（2016年）。2016年队列中直肠癌手术类型更侧重于保留括约肌和器官恢复；开放手术由648例（56%）减少至167例（11%）。

长期结局

两个队列的4年LR率相似，分别为5.8%vs.5.5%（P=0.99）。4年OS率由79.6%（2011年上升至86.4%（2016年）（P≤0.001）。两个队列的癌症相关死亡率无显著差异，分别为7.6%vs.8.0%（P=0.74）。2011年队列的非癌症相关死亡率更高，即2016年队列有所下降，分别为13.8%vs.6.3%（P≤0.001）。两个队列的4年DFS率无显著差异，分别为19.5%vs.16.8%（P=0.11）；而2011年队列的4年DFS率更低，分别为67.5%vs.75.7%（P≤0.001）。

根据nCRT/nRT分层的基线特征

与未接受nCRT/nRT的患者（nCRT/nRT-）相比，2011年队列接受过nCRT/nRT（nCRT/nRT+）的患者中位年龄更大，分别为71岁vs.67岁；且该类患者美国麻醉医师协会（ASA）评分更高，ASA Ⅲ/Ⅳ级分别为43例（28%）vs.169例（17%）。2016年队列中nCRT/nRT-和nCRT/nRT+患者的ASA评分无差异。

在2011年队列中，nCRT/nRT-患者的cT分期和cN分期低于nCRT/nRT+患者。在2016年队列中，肿瘤分期的差异更大，nCRT/nRT-患者的分期较低。

根据nCRT/nRT分层的肿瘤学结局

2011年队列多变量分析显示，nCRT/nRT与LR风险降低相关（HR=0.427，P=0.01）,但与OS无关。2016年队列多变量分析显示，nCRT/nRT同样与LR风险降低相关（HR=0.409，P＜0.001），而且与OS更差具有相关性（HR=1.418，P=0.01）。2011年队列的死亡原因常见为手术并发症、心血管及肺部因素，2016年队列的死亡原因则为直肠癌疾病进展更常见。

盆腔脓毒症及永久性造口

盆腔脓毒症在2011年队列发生率为17.6%，在2016年队列发生率为14.2%（P=0.02）。2011年队列中，nCRT/nRT-患者的盆腔脓毒症发生率较低，但不均统计学显著性，nCRT/nRT-和nCRT/nRT+患者分别为19例（13%）vs.185例（19%）（P=0.10）；nCRT/nRT-和nCRT/nRT+患者的永久性造口率无显著差异，分别为39例（34%）vs.223例（33%）（P=0.94）。在2016年队列中，nCRT/nRT-患者中有130例（13%）存在盆腔脓毒症，nCRT/nRT+患者有92例（16%）（P=0.14）；与nCRT/nRT+患者相比，nCRT/nRT-患者的永久性造口率显著降低，分别为218例（40%）vs.294例（31%）。

根据肿瘤分期分层的放射治疗

cT1-3N0直肠癌患者共有1468例，其中560例（38.1%）接受了nCRT/nRT。在该类患者中，nCRT/nRT与LR风险无显著相关性（HR=0.75，P=0.23）。cT1-3N1直肠癌患者共有901例，其中805例（89.3%）接受了nCRT/nRT，在该类患者中，nCRT/nRT与LR风险同样无显著相关性（HR=0.467，P=0.07）。

利弊兼有，值得借鉴

基于以上数据，研究者得出结论，在2014年荷兰更新结直肠癌指南并发布指南修订版后，非局部进展期直肠癌的nCRT/nRT适应症更加严格，使用人群明显减少，由87%降低到37%，但国家水平的总体LR率保持不变。2011年，nCRT/nRT主要用于荷兰的年老体弱者，然而在2016年，nCRT/nRT更加注重以MRI分期为依据的风险分层。2011年至2016年，非局部进展期直肠癌的OS率从79.6%提升到86.4%，这一结果涉及诸多因素，值得进一步探讨。本研究结果表明，随着磁共振成像的常规使用和直肠癌手术质量的持续提高，对于大多数可切除直肠癌，豁免新辅助放疗较为安全。

最后，来谈谈该研究的局限性。首先，该研究人群涉及历史对照，时间跨度大，涵盖临床管理的整体方面，但无法针对个体治疗得出明确结论。其次，由于2011年和2016年的数据未纳入cT3肿瘤的肠腔外浸润深度、是否存在微血管浸润及外侧淋巴结肿大，故该部分无法纳入分析。再者，2011年纳入的合格患者较2016年较少，2011年全国医疗中心参与度低于2016年，若这一点得以改善，或可对OS的改变进行更为准确的分析。最后，由于多重统计检验的使用，第一类错误率有可能膨胀。

参考文献

1.Hazen, S.-M. J. A. et al. Abandonment of Routine Radiotherapy for Nonlocally Advanced Rectal Cancer and Oncological Outcomes. JAMA Oncology (2023) doi:10.1001/jamaoncol.2023.5444.
2.Gijn, W. van et al. Preoperative radiotherapy combined with total mesorectal excision for resectable rectal cancer: 12-year follow-up of the multicentre, randomised controlled TME trial. The Lancet Oncology 12, 575–582 (2011).
3.Marijnen, C. A. m. et al. Acute Side Effects and Complications After Short-Term Preoperative Radiotherapy Combined With Total Mesorectal Excision in Primary Rectal Cancer: Report of a Multicenter Randomized Trial. JCO 20, 817–825 (2002).
4.Gietelink, L. et al. Changes in nationwide use of preoperative radiotherapy for rectal cancer after revision of the national colorectal cancer guideline. European Journal of Surgical Oncology 43, 1297–1303 (2017).
5.Field, N. et al. Strengthening the Reporting of Molecular Epidemiology for Infectious Diseases (STROME-ID): an extension of the STROBE statement. The Lancet Infectious Diseases 14, 341–352 (2014).

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