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NEJM：新型有效选择性治疗药物不断推动RET融合NSCLC治疗格局变革

2023年12月27日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者疗效受限，预后较差。然而，近年来通过对驱动基因的深入了解和新型治疗的引入，NSCLC患者的疗效和生存率取得了显著改善。RET基因变异是一种相对较少见但重要的NSCLC治疗靶点，对其进行深入理解有助于针对明确靶点应优先采用疗效更佳、不良反应更低的治疗。并且对于优化晚期RET突变的NSCLC的治疗方案，以及施行更为精准化、个体化的治疗管理至关重要，最终改善NSCLC患者的远期生存获益。

近期，国际知名医学期刊The New England Journal of Medicine《NEJM》上加拿大女王大学癌症研究所的Lois Mulligan博士发表了一篇题为“Selective RET Kinase Inhibitors and Lung Cancer” 的文章，对该杂志上刊登的上海市肺科医院周彩存教授领衔的塞普替尼一线治疗显著改善RET融合阳性NSCLC患者无进展生存的全球III期研究进行解析。其强调了塞普替尼作为RET融合阳性NSCLC患者一线治疗的显著改善，可能成为该类患者的更优选择；同时，其提出了部分塞普替尼耐药性应对策略及正在开展的下一代RET选择性抑制剂的相关研究进展。

RET 融合基因概述

肺癌是全球癌症死亡的主要原因之一。其中NSCLC是最常见的类型，约占80%。NSCLC的5年相对生存率约为29%，但在晚期和伴有脑转移的患者中降至约5%。传统标准治疗整体有效率较为有限。对表皮生长因子受体（EGFR）和间变性淋巴瘤激酶蛋白（ALK）等特定驱动突变定义的亚型研究引领着NSCLC靶向治疗的发展，显著改善了患者的生存预后。

转染原癌基因（RET）受体酪氨酸激酶突变在NSCLC中发生率为1%-2%。RET是一种单通道跨膜受体，编码包括三个结构域酪氨酸激酶受体（图1）。肺癌中最主要的致癌变异为基因融合，RET染色体重排后其断裂基因与其他基因接合的方式发生重组。RET基因重排肺癌患者往往较年轻，几乎没有吸烟史，常伴有脑转移。

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图1 RET信号的激活和药物抑制

选择性 RET 抑制剂——塞普替尼（Selpercatinib）

塞普替尼是一种高选择性、ATP竞争性小分子RET酪氨酸激酶抑制剂。基于初步研究显示，其能够抑制不同类别的变异RET，包括嵌合RET融合蛋白以及在甲状腺癌和肾上腺癌中发现的错义变异激活的RET。塞普替尼与RET结合，既能阻断RET的激活，也能阻止促进细胞增殖的下游信号通路的激活。此外，由于塞普替尼的结合限制与多激酶抑制剂不同，因此它能抑制变异型RET，因此，塞普替尼能抑制此前多激酶抑制剂无效的RET变异。此前一项1/2期临床研究证实，塞普替尼可改善RET融合NSCLC患者的无进展生存期和总生存期。不仅如此，塞普替尼还可穿透血脑屏障，在伴脑转移NSCLC患者中显示出良好的疗效。

III期LIBRETTO-431研究证实：塞普替尼一线治疗RET融合阳性NSCLC展现良好疗效

帕博利珠单抗联合化疗已成为非EGFR和ALK突变的晚期或转移性NSCLC患者的一线标准治疗方案之一，但在RET融合阳性NSCLC患者中疗效有限。上海市肺科医院周彩存教授领衔的开放标签III期随机LIBRETTO-431临床试验，对比了塞普替尼和铂基化疗联合或不联合帕博利珠单抗的一线治疗疗效和安全性。

研究纳入符合条件的患者261例并纳入意向治疗人群（ITT）分析，发现接受塞普替尼治疗的晚期NSCLC患者无进展生存期（PFS）明显长于对照组（24.8个月 vs 11.2个月）。相比化疗+帕博利珠单抗联合方案，塞普替尼显著延长PFS达13.6个月。此外，塞普替尼治疗组获得客观缓解率（ORR）更高，达到84%，而化疗+帕博利珠单抗治疗组ORR为63%-65%。除此以外，塞普替尼可有效减缓中枢神经系统（CNS）的进展，基线脑转移患者接受塞普替尼治疗后亦实现显著缓解。塞普替尼治疗组的120例患者中有8例（7%）首次出现CNS进展，而接受对照治疗组的72例患者中为13例（18%）。在基线时被证实有脑转移的29例患者中，塞普替尼治疗组的颅内ORR为82%，对照组颅内ORR为58%。

在安全性方面，接受塞普替尼治疗的患者不良事件与既往研究中观察到的一致。塞普替尼组和对照组患者≥3级不良事件发生率分别为70%和57%，导致塞普替尼治疗剂量减少的不良事件比例高于对照组（51% vs 29%）。与对照组相比，塞普替尼组发生率较高的不良事件包括天冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平升高、高血压、腹泻、水肿、口干、胆红素水平升高和QT间期延长。

RET抑制剂未来研究方向

塞普替尼一线治疗RET融合NSCLC患者的研究结果提示，塞普替尼或可改善其它伴有RET基因改变实体瘤患者的生存获益。事实上，在本期杂志上，另一项将塞普替尼与多激酶抑制剂Cabozantinib（卡博替尼）和Vandetanib（凡德他尼）进行比较的III期试验表明，塞普替尼在延长携带RET突变的甲状腺髓样癌患者的PFS方面更具优势。目前正在进行的试验正在探索塞普替尼在其他RET融合肿瘤（NCT03906331）或儿童RET突变实体瘤或中枢神经系统肿瘤（NCT03899792）的疗效和安全性。另一种选择性 RET 抑制剂普拉替尼治疗 NSCLC（NCT04222972）和甲状腺髓样癌（NCT04760288）的试验也正在进行中。

尽管塞普替尼靶向RET的临床治疗取得了初步成功，但不可避免地会产生对激酶抑制剂的获得性耐药。既往研究证实，"溶剂前沿 "RET变异体可减弱塞普替尼的抑制作用，从而导致疾病进展。另外，在一些携带RET融合的NSCLC患者中，MET或KRAS扩增或次级基因融合也可导致获得性耐药的发生。未来仍需探索同时抑制RET和并行耐药信号通路的联合治疗新策略，以及积极评估正在早期研发阶段的新一代RET选择性抑制剂，以期克服耐药性的发生，为RET 融合阳性NSCLC患者提供更多的治疗选择。

参考文献

Mulligan L. Selective RET Kinase Inhibitors and Lung Cancer. N Engl J Med. 2023 Nov 16;389(20):1913-1916. doi: 10.1056/NEJMe2311295. PMID: 37966290.

责任编辑：Nydia
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