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【前沿进展】PD-L1过表达诱导STAT信号通路活化,促进肿瘤血管生成因子释放

2023年12月30日
整理:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

目前,PD-1/PD-L1单抗单药或联合化疗已经成为驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的一线标准治疗方案。但即使是PD-L1高表达的肿瘤患者,同样面临着PD-1单抗耐药的情况,这提示PD-L1高表达可能引起一系列细胞内信号通路的激活,而介导PD-1/PD-L1单抗的耐药。近期,发表在Lung Cancer杂志上的一项研究开展了相关探索,并发现PD-L1表达可诱导STAT信号通路活化,促进肿瘤学血管相关细胞因子的释放。

研究简介

目前,PD-1/PD-L1单抗已经成为PD-L1高表达晚期NSCLC一线治疗方案。同时无论患者PD-L1表达水平如何,PD-1/PD-L1单抗联合化疗也成为晚期NSCLC一线治疗之选。在PD-L1高表达患者中,PD-1单抗的有效率约为50%,且免疫治疗也仅在1/3的患者中长期有效,这提示PD-L1相关信号通路可能介导了患者的获得性耐药。既往研究报道显示,在肺腺癌中,PD-L1表达和VEGFA表达呈正相关。该研究旨在肺癌细胞系中评估PD-L1和血管生成的相关性,以探索肺癌细胞系PD-L1高表达是否与促血管生成因子分泌呈正相关,尤其是观察PD-L1过表达是否加速STAT 信号通路活化,进而促进肿瘤血管生成。本研究分析了NSCLC A539和H460两个细胞系,并采用流式细胞术和共焦分析检测细胞膜上的PD-L1表达水平。

研究结果

PD-L1高表达诱导炎症和Jak/STAT通路变化
为明确PD-L1过表达的生物学功能,研究在A549和H460 NSCLC细胞株上转染了人PD-L1基因全长cDNA,并对A549和PD-L1过表达的A549细胞系进行RNA测序,评估基因表达谱的变化。与未转染PD-L1基因的A549相比,PD-L1过表达的A549肿瘤细胞有4482个基因表达存在差异。在相关通路中,促炎通路和INF-γ相关效应子观察到显著变化。此外,STAT2通路上的Y689、STAT5通路上的Y694、STAT6通路上的 Y641在A549细胞系中表达上调。

PD-L1高表达与NSCLC血管生成相关
鉴于STAT家族蛋白与调节肿瘤血管生成的相关性,研究者进一步评估了PD-L1高表达与肿瘤血管生成的相关性。研究者首先获取了TCGA ADC数据库中的数据,观察到log PD1和log VEGFA、log VEGFC和log PECAM1之间有统计学相关性。为进一步验证这一相关性,研究者纳入22例NSCLC,包括17例腺癌和5例鳞癌,这些患者在帕尔马大学医院接受了完全性切除手术。在光镜下采用IHC检测新生血管高密度区和微血管高密度区,见下图1。有趣的是,相比于低表达区,PD-L1高表达区观察到更多的肿瘤毛细血管生成(见图2)。

1.png图1 采用IHC对外科切除NSCLC标本进行PD-L1和CD31染色2.png图2 PD-L1高表达对比PD-L1低表达,瘤内微血管密度显著更高

PD-L1高表达的肿瘤细胞分泌血管生成相关的细胞因子
既往研究显示,STAT家族蛋白调节多种基因的转录水平。这些基因调控细胞生长、迁移、肿瘤进展、化疗耐药和新生血管生成。研究者继续探索了STAT信号是否可改善VEGF和其他促进血管生成的表达和分泌,并最终增强血管生成。研究发现,在PD- L1高表达的A549细胞中观察到高水平的血管生成素-1、PDGF-bb、FGF-a和VEGF-c;与之相似,在PD-L1高表达的H460细胞系中,同样也观察到血管生成素-1、PDGF-aa、PDGF-bb和VEGF高水平分泌。

JAK抑制剂显著降低促血管生成因子的分泌
研究假设促血管生成因子的分泌是STAT信号通路活化的结果,抑制STAT信号可能可以降低这些因子的分泌。在PD-L1过表达的A549和H460细胞系中应用10 μM JAK抑制剂处理,可以抑制STAT6磷酸化,降低PBMC细胞因子分泌和STAT2、STAT5及STAT6蛋白磷酸化。同时也观察到促血管生成因子分泌的显著下降,这些结果都提示,STAT信号通路活化可以显著增加促血管生成因子的分泌。

总结

该研究首次报道了PD-L1表达可以增强促血管生成因子的分泌,并主要通过活化STAT信号通路介导这些变化,研究结果为研究者评估肿瘤血管生成和PD-L1表达之间的交互关系提供了新认识和新思路。

参考文献

PD-L1 overexpression induces STAT signaling and promotes the secretion of pro-angiogenic cytokines in non-small cell lung cancer (NSCLC). Lung Cancer 187 (2024) 107438


CN-127243
过期日:2024-3-25
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责任编辑:肿瘤资讯-Yuno
排版编辑:肿瘤资讯-邓文普


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评论
01月02日
李景贺
深圳市龙华区人民医院 | 肿瘤内科
PD-L1过表达诱导STAT信号通路活化,促进肿瘤血管生成因子释放
01月01日
夏月琴
盐城市第七人民医院(盐城市公共卫生临床中心、盐城市职业病防治院) | 肿瘤内科
PD-L1表达可以增强促血管生成因子的分泌,并主要通过活化STAT信号通路介导这些变化,研究结果为研究者评估肿瘤血管生成和PD-L1表达之间的交互关系提供了新认识和新思路。
01月01日
雨夜
钦州市中医医院 | 肿瘤内科
路漫漫其修远兮,吾将上下而求索